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肝门部胆管癌外科治疗的现状与展望
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肝门部胆管癌外科治疗的现状与展望 虽然胆管癌并非常见,但其发病率在近30 年来 有明显增多的趋向。日本病理学会的尸检登记资 料,1976 ～ 1977 年胆管癌病例占全部尸检数的 0. 31 % ,而在1996～1997 年上升至0. 58 %[1 ] 。在 我国,临床上普遍印象是此类病例数亦明显增多。 胆管癌的发生率似乎在不同的国家、不同地区、不同 种族间有差别[2 ] 。引起胆管癌发病率升高的原因是 多方面的,在我国,肝炎病毒感染、肠源性慢性胆道 感染、原发性硬化性胆管炎、胆管结石病、中华分支 睾吸虫感染、环境致癌物质等都可能是致病的因素。 其中丙型肝炎病毒感染的重要性值得注意。丙型肝 炎病毒的肝细胞以外侵犯和发生组织损害己经被临 床上所认识,丙型肝炎→肝硬变→肝细胞癌的序贯 性发展,在欧、美、日本等一些国家中,其重要性已超 过乙型肝炎病毒。日本肝癌研究组1990～1997 年 的资料,982 例男性胆管癌患者中,丙肝抗体阳性率 为28. 3 % ,509 例女性患者的阳性率为26. 6 %[1 ] 。 在国内,邹声泉等[3 ] 发现,在68 例肝门部胆管癌中, 丙肝病毒C 蛋白阳性率为35. 3 %。2000 年解放军 总医院Chen 等[ 4 ] 应用组织化学及原位RT2PCR 方 法,在51 例肝外胆管癌中,发现14 例(27. 5 %) 丙型 肝炎病毒核心蛋白呈阳性,位于胆管癌细胞浆内; 18 例(35. 3 %) HCV RNA 呈阳性,位于胆管癌细胞 核或细胞浆内,明显高于对照组(5. 9 %) 胆管组织, 而人群中血清丙肝抗体阳性率仅有0～4. 6 %。 肝外胆管癌多数位于肝门部胆管并且在治疗上 十分棘手,自20 世纪90 年代以来,肝门部胆管癌外 科治疗在提高手术切除率、规范手术步骤、减少手术 后并发症和降低死亡率方面有了很大的进步; 然 而,在手术后长期生存率上,仍然令人失望。当前, 关于肝门部胆管癌外科治疗的热点讨论问题涉及以 下几个方面: ①手术前胆管癌的分期( staging) 标 准; ②手术前胆管内支架的利与弊和置放的时间; ③局部切除或肝门部切除的作用; ④肝叶切除是否 应为常规; ⑤是否常规尾状叶切除; ⑥扩大的左、 右肝切除、术前一侧门静脉栓塞的价值与风险; ⑦ 区域淋巴结清扫的范围; ⑧肝切除还是肝移植? 其 中有些问题曾经过长时间的争论但未达成共识,而 另有一些问题则是近年来提出的。 手术之前是否需要常规地降低血清胆红素水平 和降低到什么程度才适合手术,这虽然是个老问题, 并且已经大致地达到相近的观点。但是,随着肝门 部胆管癌切除术切除范围扩大化的发展,这个老问 题又面临新的争议。无可否认,无梗阻性黄疸时,患 者能耐受较大范围的肝切除术,如扩大的右肝或左 肝切除; 但是,手术前的胆管引流又必然带来手术 时间被推迟4～6 周(此时才能确保血清胆红素下降 至34. 2μmol/ L 水平和肝细胞功能恢复) ; 另外,更 大的问题是可加重胆道感染和增加手术后感染并发 症的发生率。当前,肝门部胆管癌扩大半肝切除手 术后死亡病例多与感染有关,而手术后感染者多是 手术前放置胆道内支架者。作为代表的如美国纽约 的Sloan2Kettering 癌症中心Chamberlain 等[5 ] 称, 在无其他症状的黄疸患者,手术前胆管引流的价值 是有争议的, 在71 例肝门部胆管癌手术切除患者 中,手术前放支架使手术后感染性并发症发生率升 高2 倍,并使局部分离复杂化、增加失血量,故反对 手术前常规放支架。J arnagin 等[6 ] 总结1991～2000 年期间225 例肝门部胆管癌手术,属于Ro 切除者 有8 例(10 %) 因手术后并发症死亡,其中6 例死于 感染性并发症,而有5 例在手术前放了胆道支架,因 而不主张手术前常规行胆管引流。若需要引流,则 只需引流一侧肝内胆管[6 ] ,因为多一根引流管时,手 术后感染并发症亦增加。但是,日本的一些作者如 Kawasaki 等[7 ] 、Seyama 等[ 8 ] ,在肝门部胆管癌扩大 切除术前,95 %～100 %放置胆管引流,使血清胆红 素水平下降至正常,手术死亡率为0～1. 3 % ,Ro 切 除手术后5 年生存率提高至40 %。这些事实所说 明的问题是: 手术前的胆管引流是否必然增加手术 后感染并发症和死亡率,或是手术后感染并发症只 是胆管引流的处理细节上的缺陷的结果? 在这里可 能尚有很大的研究空间。考虑手术前胆管引流的利 与弊,Nagino 等[9 ] 于2004 年第19 届世界消化外科 大会上总结日本名古屋大学医院的265 例肝门部胆 管癌术前经皮肝穿刺胆管引流的经验时指出,在 239 例患者中,术前置放了481 根PTCD 导管,故多 数患者是置多根导管,此处理并无死亡率,与导管相 关的并发症发生率为13. 4 %(32 例) ,发生严重的并 发症如胆道出血9 例,发生导管瘘道癌种植转移8 例,故认为此措施仍是安全的,但使用率近年有减 少,如至1999 年为91. 8 % ,2000 年以后为80. 2 % ; 多根导管的使用率也减少, 1999 年前为68. 0 % , 2000 年后降至43. 1 %。解放军总医院1986～2002 年期间治疗291 例肝门部胆管癌,一般不作术前减 黄处理, 除非患者情况衰弱并血清胆红素> 400 μmol/ L 而不宜早期手术者[10 ] 。 在20 世纪90 年代期间,肝门部胆管癌手术切 除己逐步规范化,包括连同门静脉切除和血管重建 等根治性手术在一些医学中心中使用,但效果未见明 显改善,手术后5 年生存率一般低于20 %。总的来 说,从日本的医学中心所报道的远期效果比西方国 家报道的结果要好些。Gerhards 等[11 ] 报道,1983～ 1998 年荷兰的单一医院经验,112 例肝门部胆管癌 行局部切除,32 例同时行半肝切除,总的住院死亡 率为15 % ,而行半肝切除者死亡率为25 % ; 就12 例扩大肝切除和血管切除者而言,死亡率达到50 % (6/ 12) 。Iwat suki 等[12 ] 及Madariaga 等[13 ] 报道美 国Pit t sburg 肝移植中心的经验,28 例肝门部胆管 癌经广泛切除(包括肝叶切除和血管重建) ,手术后 30 d 内死亡率为24 % ,而只有1 例生存至5 年,因 此提出观点: 扩大切除手术的好处可能被手术后高 并发症率和高死亡率所抵消,根治性切除手术是否 值得? 姑息性切除仍然是有价值的,只要能将手术 后的并发症发生率降低,它在提高患者的生活质量 上仍是可取的。为着了解西方国家与日本对肝门部 胆管癌外科治疗结果上差异的原因, Tsao 等[14 ] 对 名古屋大学155 例肝门部胆管癌与美国Lahey 医院 的100 例患者的外科治疗状况进行比较,Lahey 医 院的手术切除率低,只为25 % ,外科死亡率为4 % , 总的5 年生存率为7 % ,而达到根治性切除标准(占 28 %) 者5 、10 年生存率分别为43 %和0 ,只8 %的 病例连合尾状叶切除; 名古屋的患者手术切除率达 78. 7 % , 外科死亡率为8 % , 总的5 年生存率为 16 % ,达到根治性切除标准(占79 %) 者5 、10 年生 存率分别为25 %和18 % ,89 %的病例施行连同尾状 叶的整块切除,77. 7 %的病例术前行胆管引流3～6 周。看来东、西方的肝门胆管癌外科治疗的差别是 在施行“根治”性切除的态度上。 肝门部胆管癌因其早期的转移(包括区域淋巴 结转移) 的特点,近年来外科治疗策略是扩大切除范 围,包括扩大的肝叶切除和淋巴结清扫,当前的外科 治疗结果已有一定程度的改善。由于患者有不同程 度的梗阻性黄疸,在重度黄疸的情况下,若施行广泛 的肝切除术,例如施行右(左) 三叶切除术,余肝的功 能代偿能力受限制,手术的危险性仍较高。1990 年 Makuuchi 等[ 15 ] 提出,手术前病侧(一般是右侧) 施 行经皮门静脉栓塞术,待对侧(左侧) 肝脏体积增大 后才施行手术,可以增加右肝或右三叶切除术的安 全性。随后的一些报道均提出,手术前胆管引流、一 侧门静脉栓塞及扩大肝切除术的三联措施,能提高 肝门部胆管癌切除后的长期生存率。Kawasaki 等[7 ] 报道1990～2001 年期间79 例肝门部胆管癌切 除,Ro 切除的5 年生存率为40 %。Seyama 等[8 ] 在 1989～2001 年期间治疗的93 例肝门部胆管癌患者 中,施行扩大半肝切除的58 例患者,5 年生存率为 40 % ,无手术死亡; 切缘无癌达到5 mm 以上结果 最好; 胆管引流一般在4 周内血清胆红素水平下降 至接近正常,然后施行一侧的门静脉栓塞,一般再经 2 周之后才行手术,因而需要延迟6 周,手术的并发 症发生率仍高(43 %) 。因而Seyama 认为,延期手 术并不影响长期效果。Kawasaki 等[7 ] 所报道的 106 例肝门部胆管癌手术病例中,手术原则是施行 扩大的左肝或右肝切除、胆管引流及半肝门静脉栓 塞,切除范围包括扩大的左肝或右肝、全尾状叶、肝 外胆管、肝十二指肠韧带淋巴结、结缔组织、胰头后 及肝总动脉周围淋巴结整块切除; 若已有肝十指肠 韧带以外的淋巴结及远处淋巴结转移和肝脏转移时 则不宜手术切除; 若肝切除量达全肝容量的60 % 时,术前2～3 周行病侧的门静脉栓塞。结果在79 例切除术中,行扩大肝切除及整块尾状叶切除者69 例,其中同时行胰十二指肠切除者13 例; 54 例达到 切缘无癌, 其1 、3 、5 年生存率分别为90. 4 %、 52. 0 %和39. 9 % ,因而Kawasaki 强调了扩大肝切 除术的意义。当前总的趋向是扩大肝切除,但在已 有转移的病例则效果不显著,术前3～4 周病侧门静 脉栓塞可提高广泛肝切除的安全性。 在淋巴结的清扫范围上,通过切除标本的病理 学研究,不同部位的胆管癌其淋巴转移途径不同。 沿肝固有动脉淋巴结转移在胆管上段癌较中段者 高[16 ] 。因而需要从肝总动脉开始,整块切除肝十二 指肠韧带上的淋巴、神经及纤维脂肪组织,包括肝动 脉和门静脉的骨骼化。是否需要常规切除肠系膜上 动脉周围和腹主动脉旁的淋巴结群,意见仍有分歧。 Kitagawa 等[17 ] 检查日本名古屋大学医院的110 例 肝门部胆管癌切除的共2 652 个淋巴结,结果发现 区域淋巴结的阳性率为35. 5 % ,腹腔动脉周围淋巴 结阳性率为6. 4 % ,肠系膜上动脉淋巴结阳性率为 17. 4 % ,腹主动脉旁淋巴结阳性率为17. 3 %。区城 淋巴结转移阴性者,其术后5 年生存率为30. 5 % , 但是阳性者只为14. 7 % ,腹主动脉旁淋巴结阳性者 为12. 3 % ,故主张施行扩大淋巴结清扫。然而,常 规方法检查下为阴性的淋巴结在免疫组织化学染色 下观察时, 亦可能发现有微小转移灶 (micrometastasis) ,可以高达阴性淋巴结的24. 4 % , 至于这些微小转移灶( 5 个癌细胞至直径为0. 5 mm) 最终对预后的影响如何,尚未得知[18 ] 。 由于肝门部胆管癌手术切除治疗结果不够满 意,自20 世纪90 年代后期,曾探讨过原位肝移植术 在治疗上的作用。德国汉诺威Pichlmayr 等[19 ] 总 结其1975～1993 年期间对249 例肝门部胆管癌治 疗的经验,其中有25 例(10 %) 施行原位肝移植,肝 移植的手术死亡率为12 % ,从影响预后的单因素分 析,得出癌的局部扩展、淋巴结转移、分期和肝脏侵 犯均有独立的意义,从总的方面效果不如肝切除术。 Pichlmayr 认为原位肝移植适用于UICC 分期为Ⅰ、 Ⅱ期、手术切除时残端有癌残留、肝内中央型胆管 癌、胆管癌切除后肝内复发者。若淋巴结已有转移 时,不宜行肝移植术。Meyer 等[20 ] 统计1968～l997 年Cincinati 肿瘤移植登记数据库的资料,全球共有 207 例肝内、外胆管癌患者行肝移植治疗,术后30 d 内死亡率为10 % ,84 %的患者在移植术后2 年内肿 瘤复发,复发后中位死亡时间为2 个月,1 、3 、5 年生 存率分别为72 %、48 %和23 % ,近半数的复发肿瘤 位于移植肝内。西班牙Robles 等[21 ] 报道1988～ 2001 年期间原位肝移植治疗无转移但不能手术切 除的肝门部和周围型胆管癌59 例,其中肝门部胆管 癌36 例, 行肝移植后的1 、3 、5 年生存率分别为 77 %、53 %和30 % ; 复发的危险因素分析,单因素分 析提出血管侵犯、Bismut h Ⅲ～ Ⅳa 期、淋巴结( + ) 及神经周围侵犯有独立意义; 多因素分析提示血管 侵犯、p TNM 分期有意义。因而Robles 认为,在无 肝外转移的早期肝门部胆管癌肝移植治疗可能有更 长的生存时间。在国内,梁廷波等[22 ] 报道5 例肝门 部胆管癌肝移植治疗,4 例渡过手术期,1 、3 年累计 生存率均为80 % ,未见复发。然而,从20 世纪90 年代所报道的4 组肝门部胆管癌原位肝移植治疗结 果,5 年生存率为0～14 %。因而Pinson 等[23 ] 在题 为“胆管癌不应作肝移植”的述评中写道:“在供肝 缺乏的情况下,将这些资源用于移植后只有10 %能 存活5 年的受体显然是不合适的”。但是,21 世纪初 的资料亦出现移植之前若给以新辅助治疗(化疗+ 放 疗) ,在少数的Ⅰ、Ⅱ期病例中,移植后5 年生存率可 提高至35 %～83 % ,但这种辅助治疗亦有很高的并 发症发生率,不少患者并不能完成手术前的辅助治 疗。美国Mayo 医院报道的28 例Ⅰ、Ⅱ期肝门部胆 管癌,肝移植前施行新放射化疗方案、内照射,剖腹 探查确定无转移,照射剂量为4 500 cGy ,历时3 周, 肝移值术后1 、5 年生存率分别为88 %和82 %(保险 统计法) 。因而在当前情况下,对早期的无转移的肝 门部胆管癌患者,经过术前的放射+ 化疗处理后,行 肝切除及原位肝移植治疗仍然值得进一步探索。 肝门部胆管癌是一个区域性的疾病,因为具有 沿神经周围淋巴间隙以“跳跃”性形式转移,以及侵 犯周围组织、血管、淋巴,在肝门区这个狭窄的空间 里,很难做到根治性切除。近期的研究表明,肝门部 胆管癌可能与丙型肝炎病毒的肝外组织感染有关, 手术切除仍然是肝门部胆管癌惟一可能获得治愈的 方法,对高度选择性的早期患者,肝切除原位肝移植 术亦带来一定的希望,因而应抱着积极的态度,以争 取更好的效果。 |
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