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liusen0234

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[交流] 【原创】2010药典与2005版药典三部药典修改以及新增已有6人参与

2010年版《中国药典》三部
一、各论
（一）共性增修订内容
1、删除制造项下对原料血浆保存期的要求，在“血液制品生产用人血浆”中统一规定。
2、因规格项下内容不能涵盖已上市品种的所有规格，删除该项下具体规格的描述，统一修订为：应为经批准的规格。
3、除“人纤维蛋白原”外，所有品种成品鉴别试验项下，增订相应血浆用于鉴别试验。
4、使用说明项下，增订 “应符合生物制品包装规程规定和批准的内容。”
5、保存、运输及有效期项下，有效期自分装之日起计修订为自生产之日起计算。
6、人免疫球蛋白及特异性免疫球蛋白取消半成品配制可加入硫柳汞防腐剂的规定。
7、冻干制品成品检定增订稀释剂相关检测项目。
（二）各论增修订内容
1、人血白蛋白（含冻干）
成品检定项下增订：
（1）增订不溶性微粒检查项。
（2）增订渗透压摩尔浓度测定项，限度为210~400mOsmol/kg。
（3）增订蛋白质含量测定上限不超过110.0%。
（4）增订乙酰色氨酸含量测定项，制品如混合使用乙酰色氨酸和辛酸钠作为保护剂，则每1g蛋白质中乙酰色氨酸含量应为0.064～0.096mmol。
2、人免疫球蛋白（含冻干）
（1）制造项下原料血浆项下增订组分II沉淀作为生产用起始原材料，以及保存效期的规定；取消半成品配制可添加硫柳汞防腐剂的规定，定义、组成部分及成品检定相应取消硫柳汞含量的有关内容；由于生产企业已全部采用西林瓶分装，分装项下删除“真空封口”以及成品检定中“真空度”检测的规定。
（2）成品糖含量测定项，增订20g/L的低限规定；增订甘氨酸含量测定项及限度要求。
（3）原液蛋白质含量测定项，删除“应大于成品规格”。
3、乙型肝炎人免疫球蛋白（含冻干）
（1）-（2）项同人免疫球蛋白。
（3）原料血浆项下，将原料血浆混合后抗-HBs效价修订为“应不低于10IU/ml”。
（4）半成品配制项下，增订可采用人免疫球蛋白原液进行稀释，配制时制品抗-HBs效价不低于100IU/ml。
（5）原液蛋白质含量测定项，删除“应不高于180g/L”。
4、狂犬病人免疫球蛋白（含冻干）
（1）-（2）项同乙型肝炎人免疫球蛋白。
（3）原料血浆项下，删除“免疫后血样……，可采集血浆”，增订原料血浆混合后抗狂犬病抗体效价“应不低于10IU/ml”。
（4）-（5）项同乙型肝炎人免疫球蛋白（其中“抗-HBs效价”为“抗狂犬病抗体效价”）。
5、破伤风人免疫球蛋白（含冻干）
同狂犬病人免疫球蛋白（其中“抗狂犬病抗体效价”为“抗破伤风抗体效价”）。
6、静注人免疫球蛋白（pH4）（含冻干）
（1）检定项下IgG含量测定修订为蛋白质含量测定，其他相关检定项目进行相应修订。
（2）成品检定项下外观检测项增订“不应出现混浊”；增订不溶性微粒检查；增订渗透压摩尔浓度测定。
7、静注人免疫球蛋白
该品种已十多年没有生产和上市，建议2010年版《中国药典》三部不再收载。
8、人凝血因子VIII
（1）删除原料血浆项下对血浆采集的规定。
（2）取消原液制造项投产血浆为“健康人新鲜冰冻血浆”的描述。
（3）成品枸橼酸含量测定项，明确所引附录的几种方法均可采用。
9、人纤维蛋白原
（1）删除原料血浆项下2.1.2项，增订：血浆应无凝块、无纤维蛋白析出，非脂血，无溶血。
（2）原液纯度检定项下，明确蛋白质含量测定方法为凯氏定氮法的三氯醋酸沉淀法；对凝固活力测定方法的文字描述进行了修订；增订原液检定项目可在半成品检定中进行的规定。
（3）成品检定项，增订“专用稀释液”作为复溶用稀释剂；增订渗透压摩尔浓度测定，应不低于240mosmol/kg；因上市产品均不在半成品配制中添加白蛋白作稳定剂，纯度测定项下删除相关规定；因不同企业配方不同，将枸橼酸离子含量测定和糖含量测定项下确定的限度要求修订为“应符合批准要求”，明确枸橼酸离子含量测定所引附录的几种方法均可采用；氯化钠含量测定修订为氯离子含量测定；如制品中加氨基酸，增订氨基酸含量测定，采用甘氨酸含量测定方法的附录。
10、人凝血酶原复合物
（1）原料血浆项下增订直接采用血浆用于生产。
（2）增订原液检定项目可在半成品检定进行的规定。
（3）成品检定项，明确枸橼酸离子含量测定所引附录的几种方法均可采用；明确聚乙二醇残留量测定限于采用聚乙二醇分离制备的制品。
11、抗人T细胞猪免疫球蛋白
（1）制造项下增订可采用经批准的其他分离法。
（2）成品检定外观项增订“应为无色液体”。
12、抗人T细胞兔免疫球蛋白
（1）制造项下增订免疫动物的微生物检测要求。
（2）原液检定，外观增订“应为无色液体”；增订pH值和热原检查项；人红细胞抗体、人血小板抗体及效价测定项下，增订用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释至5 g/L的要求。
（3）半成品蛋白质含量测定限值修订为限度范围。
（4）成品外观检查，增订“应为无色液体”。
二、通则
（一）血液制品原料血浆规程
1、规程名称由“血液制品原料血浆规程”修订为“血液制品生产用人血浆”。
2、供血浆者体格检查项下，胸部透视检查修订为X胸片检查。
3、供血浆者血液检验项下增订有关检测程序的要求和说明；丙氨酸氨基转移酶(ALT)测定增订速率法及检测限；血清/血浆蛋白含量检查项，增订供试品为血浆时，血浆蛋白含量应不低于50g/L。
4、在不能供血浆的情况中增订对变异型克雅氏病（vCJD）的相关规定；不能供血浆第21项明确为“被携带狂犬病病毒的动物咬伤者”。
5、单人份血浆检查项，蛋白含量测定方法增订折射仪法，限度修订为“应不低于50g/L”；丙氨酸氨基转移酶(ALT)检测增订速率法及检测限。
6、明确供血浆者接受免疫接种后供血浆的规定中不包括特异性免疫血浆制备时的免疫接种。
7、血浆检测项下增订合并血浆HBsAg、HIV-1和HIV-2抗体、HCV抗体、乙型肝炎表面抗体以及特异性血浆抗体效价的检测。
8、血浆贮存项下增订血浆保存温度升高后，可用于生产的限制。
9、明确同一供血浆者同步进行1种以上免疫原的接种时，应事先证明免疫接种的安全性。
（二）同意凡例、通则定稿会对“凡例”、“生物制品国家标准物制制备和标定规程”、“生物制品分批工程”、“生物制品分装和冻干工程”、“生物制品包装规程”、“生物制品贮藏和运输规程”的相关增修订内容；凡例中对检定用小鼠的要求修订为“至少应来自封闭群动物”；建议保留“生物制品国家标准物制制备和标定规程”中标准物质残余水分含量“应不高于3%”的规定。
三、附录
1、不溶性微粒测定法
同意收载“不溶性微粒测定法”，方法引用《中国药典》二部；冻干产品复溶后可采用超声，静置方法脱气，由于静置时间对该方法的结果影响较大，建议进一步开展对静置时间的研究，根据方法验证结果，暂定不得超过4小时。
2、狂犬病抗体效价测定法
同意将快速荧光灶抑制试验（RFFIT法）方法收载入2010年版药典附录，将原附录名称修订为：狂犬病抗体效价测定法，下列“第一法：小鼠中和试验（MNT法）”（仲裁法），“第二法：快速荧光灶抑制试验（RFFIT法）”。
3、人免疫球蛋白甘氨酸含量测定法
增订用于人免疫球蛋白类制品甘氨酸含量测定法（HPLC），用于测定其他血液制品中精氨酸和组氨酸含量时，采用相应的对照品。
4、乙酰色氨酸含量测定法
增订紫外分光光度法（吸收系数法）用于人血白蛋白中乙酰色氨酸含量测定。
5、人血白蛋白多聚体测定法
对色谱条件和系统适用性试验个别参数进行了修订。
6、人免疫球蛋白类制品IgG单体加二聚体测定法
对色谱条件和系统适用性试验个别参数进行了修订。
7、枸橼酸离子含量法。
增订第三法：反相HPLC法。
8、同意凡例、通则及附录定稿会对可见异物检查法、注射剂装量检查、异常毒性试验、热原检查法、无菌检查法的增修订意见。
四、对尚未完成的“人免疫球蛋白及静注人免疫球蛋白中甲肝抗体效价测定”科研课题的建议
前期的检测结果显示，采用ELISA法测定免疫球蛋白和血浆中甲肝抗体含量，测定结果的重复性不理想，数据离散，试剂盒质量还需进一步考察；此外由于各厂家血浆来源地区不同，原料血浆及免疫球蛋白制品的甲肝抗体效价存在较大的地区差异，已完成的验证结果包含的样本量及覆盖面有限，建议进一步扩大检测样品的范围，根据扩大检测结果，再确定成品中甲肝抗体效价检测项目设定的必要性及限度要求。

附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则(2005版药典和2010版药典的区别)

二、普通制剂
（三）受试制剂
2005年版：
受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，提供体外溶出度、稳定性、含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。
2010年版：
受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内。

三、缓释、控释制剂
2005年版：
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。
2010年版：
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。

【话题】附录XE 含量均匀度检查法
【2005版页数】二部附录75
【2010版页数】二部附录88
【更改分析】
变更：
对于片剂、硬胶囊和注射用无菌粉末，需要进行含量均匀度的由“每片标示量不大于10mg或主药含量小于每片重量5%”变更为“每片标示量不大于25mg或主药含量小于每片重量25%”。
分析：该限度明显提高
10mg改变为25mg，大家可以翻阅一下药典看看现有的品种有多少的标示量含量在10～25mg之间，这个变化将增加多少药品想必就不用说了；
5％变更为25％，这个变化更厉害！大家做药品研发的都了解，常规制剂主辅料的比例大概是多少，1：3的主辅料比例也算是个上限了吧，看来今后是几乎全部都做含量均匀度检测了……
质量标准的提高是个好事，但不知道是否考虑国情了？
面对国产辅料和国产制剂的现状，我们又能说些什么呢？
新一轮的淘汰又在悄然中……
后面还有GMP……

【话题】阿奇霉素原料
【2005版页数】291
【2010版页数】395
【更改分析】
变更：
1、有关物质检测方法由2005版的TLC方法升级为HPLC方法，口服用原料和供注射用原料有关物质限度值分别制定；
2、含量测定方法由由2005版的效价测定升级为HPLC测定。
分析
1、有关物质的检查方法的改变是个进步，首先说TLC的方法为常用的定性方法或半定量方法，HPLC方法是个定性和定量的方法，其进步的之处在于对有关物质的检查向一个定性且定量的方向转变。
2、一个品种不同用途对有关物质的检查限度区别对待，这个体现了不同给药途径存在的风险和其对药物内在质量的要求，客观或者说是合理地设定限度，既满足使用要求，又兼顾潜在风险，是个不错的进步。
3、对于含量测定，从抗生素的治疗效果方面考虑，我个人还是比较倾向效价测定，效价测定更能反应抗生素的治疗效果；当然效价测定也存在着一定的不足，比如说菌种的选择和菌液的制备、接种杯的规则、培养皿的铺制、加样后的培养、接种环的测量（以往的是人工测定，现在多用仪器了）等，这些过程中的影响因素很多，需要很多的经验的试验人员操作……HPLC法具有操作简便，快速（相对于抑菌培养），影响因素少等优点，但是否能真正反应效价我不敢苟同，所以这个方法的改变我不能用“进步”二字。

【话题】干燥失重测定法的变化
【2005版页数】附录
【2010版页数】附录
【更改分析】
变更：
10版：供试品如未达规定的干燥温度即融化时，除另有规定外，应先将供试品在低于熔点5～10℃的温度下干燥至大部分水分出去后，再按规定条件干燥。
05版：供试品如未达规定的干燥温度即融化时，应先将供试品于较低的温度下干燥至大部分水分出去后，再按规定条件干燥。
10版：规定干燥剂应及时予以更换。
05版：除另有规定外，温度为60℃，干燥剂应保持在有效状态。
分析：
1、明确了05版中较低的温度的具体范围，避免了以往无据可依的现象；低于熔点温度5～10℃，范围比较科学，一方面即使样品不是很纯净，熔点一般也要高于这个范围；对于水分的蒸发，这个温度一般大家都会认可，毕竟（专指后期啊）温度越高，水分蒸发得越快，达到平衡时间也就越快，而且指明温度范围，大家也好操作。
2、一般我们将检测样品取出的时候都是盖上盖子（磨口）的，所以正常情况下，干燥器内干燥剂的水分也不是很容易进入，对结果影响也不会很大，因此注意及时更换就可以了；对于在温度为60℃，干燥剂应保持在有效状态，这个也没有必要去测定了，算是省事了！

【话  题】  盐酸林可霉素注射液
【 2005版】 531
【 2010版】 728
【更改分析】检查项：2010版增加了有关物质和苯甲醇检查。苯甲醇作为辅料，在检测时会有吸收，会干扰有关物质结果的判断，增加其检查，便于有关物质的准确判断。
鉴别项：2010版增加了一项，但可选做。
含量测定项：流动相：
2005版：0.05mol/L硼砂溶液-甲醇-乙腈（60:36:4）;
2010版：0.05mol/L硼砂溶液-甲醇-乙腈（67:33:2）;

【话  题】：甘油
【2005版】没有GC 方法测试二甘醇等
【2010】年版本添加了GC方法测试二甘醇。
同时，注射甘油的砷盐要求提高了，脂肪酸和酯好像要求也提高了。

话题：维生素C
【2005】年版本没有草酸含量测试
【2010】年版本添加了草酸含量测试

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