| 查看: 686 | 回复: 5 | |||
[交流]
糖聚肽高分子的合成、自组装及生物医学应用
|
|||
|
摘 要 糖聚肽高分子是一类由聚肽(也称聚氨基酸)和糖类化合物(包括单糖、寡糖和多糖)构成的生物可降 解高分子. 糖聚肽高分子具有与天然糖蛋白分子类似的化学组成， 能够在一定程度上模拟天然糖蛋白的结构和性能，近年来引起了学术界的广泛研究兴趣. 本文总结了糖聚肽高分子的合成方法及其在水溶液中的自组装行为，并着重评述了糖聚肽高分子在生物分子识别、靶向基因/药物传输和组织工程支架等生物医学领域 中的应用. 蛋白质在酶的作用下与糖化合物结合形成糖蛋白的过程称为糖基化，是一种重要的翻译后修饰过程. 糖基化不仅可以促使蛋白质发生折叠，增加蛋白质的热稳定性和酶解稳定性，更重要的是赋予蛋白质更多的与生命活动息息相关的生物学功能，如调控细胞黏附、生物分子输运、受体激活、信号传导和细胞内吞等[1~3]. 因此，通过化学方法构建糖蛋白类似物，不仅可以为深入研究糖蛋白的糖基化过程及其结构与性能之间的关系提供模型分子，而且有望发展一种具有生物活性功能的新型生物医用材料. 有机化学合成糖蛋白(包括固相合成法、选择性化学修饰法、酶催化糖基化法以及生物半合成法等)是最直接也是最有效的构建天然糖蛋白类似物的方法，但该方法存在合成步骤繁琐、产量较低等局限性[4~6]. 通过高分子化学的方法合成糖聚肽高分子，是另外一种构建糖蛋白类似物的有效方法. 与有机化学合成糖蛋白相比，糖聚肽高分子结构均一、合成简便、可批量化制备，不仅可以用作糖蛋白结构和性能研究的模型分子，而且已经发展成为一种新兴的生物医用高分子材料[7~11]. 糖聚肽高分子是一类在聚氨基酸侧链或末端键合糖化合物的高分子. 聚氨基酸的骨架结构使得糖聚肽高分子具有良好的生物可降解性以 及类似天然蛋白质的二级结构；而侧基或末端的 糖化合物则赋予糖聚肽高分子诸多的生物活性 功能， 如生物分子识别、调控细胞黏附或介导细 胞内吞等， 从而使其有望在靶向药物传输和诱导 组织再生等生物医用领域获得广泛应用[8, 10, 11] . 糖聚肽高分子的合成可以追溯到60年前. Rude等 首先合成了多种基于丝氨酸的含糖N-羧基内酸 酐(NCA)单体，再利用多肽末端的氨基引发该含 糖丝氨酸NCA单体开环聚合， 获得多种“糖基化” 修饰的多肽高分子， 并进一步研究了这类“糖基 化”对多肽免疫原性的影响[12, 13]. 然而，糖聚肽 高分子的合成长期以来受限于含糖NCA单体的 纯度，难以获得高分子量的糖聚肽高分子. 近年 来，随着含糖NCA单体制备技术的提高， 以及“点 击化学”合成技术在聚合后修饰中的应用推广, 糖聚肽高分子的可控制备获得了巨大的进步， 并 推动了糖聚肽高分子在仿生自组装和生物医学 领域的应用. 本文总结了近年来糖聚肽高分子合 成方法的最新进展， 探讨了其在水溶液中的自组 装行为， 并着重评述了糖聚肽高分子在生物分子 识别、靶向基因/药物传输和组织工程支架等生 物医学领域的应用. 1 糖聚肽高分子的合成 目前， 糖聚肽高分子的合成方法主要可以分 为2种：含糖氨基酸单体聚合法和聚合后糖基修 饰法. 其中， 含糖氨基酸单体聚合法具体包括含 糖NCA单体的开环聚合法和含糖氨基酸单体的 逐步聚合法. 如前所述，含糖NCA单体的制备和 应用可以追溯到60年前， Rude等合成了含葡萄糖 分子的丝氨酸NCA单体(图1 ，M1)，并通过多肽 分子末端的氨基引发开环聚合获得了多种糖聚 肽高分子[12]. 之后， Rude等进一步将半乳糖、乳 糖、纤维二糖、鼠李糖和N- 乙酰氨基葡萄糖等分 子引入到丝氨酸NCA单体中(图1 ，M1)；遗憾的 是， 这些含糖NCA单体都存在一定的杂质， 使其 仅适合用于修饰多肽分子， 而不能用于开环聚合获得高分子量的糖聚肽高分子[13]. 20世纪90年 代， Okada等报道了利用不同氨基引发剂(包括大 分子引发剂)引发含葡萄糖或N- 乙酰葡萄糖分子 的丝氨酸NCA单体(图1 ，M1)开环聚合，获得一 系列均聚、嵌段、梳型接枝以及“球形”结构的 糖聚肽高分子[14~18]. 然而，受限于含糖NCA单体 的纯度， 这些糖聚肽高分子的聚合度一般在40以 下. 2007年，Cameron等发表了一种可以提高含糖 NCA单体制备效率的方法，并开发了如图1所示 M2和M3结构的新型含糖NCA单体，但是含糖 NCA单体的纯度问题依然没有得到解决. 2010年，Deming等报道了一种利用快速柱层 析法(flash chromatography)对所制备的含糖赖氨 酸NCA单体(图1 ，M4)进行纯化的方法，首次解 决了含糖NCA单体纯度较低的问题[19]. 柱层析纯化后的含糖NCA单体经(PMe3)4Co引发开环聚 合可获得高分子量的糖聚肽高分子(聚合度 > 300)以及高分子量的嵌段糖聚肽高分子. 随后, Gupta等[20, 21](图1 ，M5)和Wenz等[22](图1 ，M6) 分别发展了一种基于赖氨酸的含糖NCA单体， 所 得单体分别通过重结晶和冰水/NaHCO3 水溶液 洗涤的方法进行纯化， 再经开环聚合后获得高分 子量的糖聚肽高分子. 2012年， Deming等又报道 了一种以L- 半胱氨酸或L- 高半胱氨酸为起始原 料的含糖NCA单体(图1，M7和M8)的制备方法[23]. 该方法不仅可以通过“thiol-ene ”点击化学方法 将不同糖化合物高效地键合到氨基酸上形成氨 基酸- 糖缀合物，进而获得不同糖分子键合的 NCA单体；更有意思的是， 基于此类含糖NCA开 环聚合的糖聚肽高分子在水溶液中表现出明显 的氧化响应二级结构转变性质. 2014年， Schlaad 等进一步发展了一种基于“thiol-ene ”点击化学 的原位合成含糖NCA单体(图1 ，M9)的方法[24]. 该方法可以大大简化含糖NCA的制备过程， 直接 在烯丙基甘氨酸NCA上通过“thiol-ene ”点击化 学键合糖分子原位合成含糖NCA单体， 再经开环 聚合获得侧基同时含有烯丙基和糖分子的糖聚 肽高分子. 2016年，Gupta等将甘露糖-6-磷酸结构 引入到NCA单体中(图1 ，M4)，所得含糖NCA单 体经开环聚合并脱除保护基团后获得侧基为甘 露糖-6-磷酸结构的糖聚肽高分子；该糖聚肽高分 子能够与肿瘤细胞膜表面的甘露糖-6-磷酸受体 结合，实现高效的细胞内吞[25]. 与含糖NCA单体的开环聚合法相比， 利用含 糖氨基酸单体的逐步聚合法制备糖聚肽高分子的报道相对较少. Nishimura等报道了一种在叠氮 磷酸二苯酯(DPPA)和三乙胺(TEA)催化作用下含 糖三肽单体直接缩合聚合制备糖聚肽高分子的 方法， 并成功应用于制备结构类似于抗冻蛋白和 黏液素蛋白的糖聚肽高分子[26~29]. Takasu等则发 展了一种N端为盐酸盐钝化、 C端为1-羟基-7-叠氮 苯并三唑(HOAt)活化的含糖三肽单体，在经三乙 胺活化后发生逐步聚合制备一种具有稳定二级 结构的糖聚肽高分子[30]. 聚合后糖基修饰法是另外一种合成糖聚肽 高分子的有效途径， 它是通过化学键合方法在已 合成的聚氨基酸侧链或末端进行糖基修饰来实 现糖聚肽高分子的高效制备. 利用聚赖氨酸侧链 氨基或聚谷氨酸侧链羧基直接化学键合糖分子 是最早、也是最直接的聚合后修饰制备糖聚肽高 分子的方法. 然而，这种直接在聚赖氨酸或聚谷 氨酸侧链进行化学修饰的方法其糖基修饰程度 往往较低， 一般低于90%，甚至大多低于60%[31~38]. 为了提高侧基的糖基修饰效率， Thoma等首先在 聚赖氨酸的侧链氨基上修饰氯乙酰基， 再将巯基 化的糖分子与氯乙酰基反应(可归类于“thiol- helogen”亲核取代点击化学反应[39])，制得侧基 糖基修饰率超过95%的糖聚肽高分子[40]. 近年来， 随着“点击化学”反应在高分子科 学中的应用推广， 一系列具有可“点击”反应侧 基的聚氨基酸被相继开发， 并应用于制备侧链高 糖基化的糖聚肽高分子[41, 42]. Chen等首先报道了 通过Cu(I)催化叠氮-炔环加成(CuAAC)反应将叠 氮化的糖分子键合到聚(γ- 炔丙基-L- 谷氨酸酯) (PPLG) 侧链上获得一系列糖基修饰效率接近 100%的糖聚肽高分子(图2(a))[43]. 随后， Heise等 为了提高糖聚肽高分子侧链的水解稳定性发展 了一种聚(炔丙基甘氨酸)，并同样通过CuAAC反 应键合叠氮功能化糖分子获得具有水解稳定性 的糖聚肽高分子[44]. 同时，Zhang等制备了一种 聚(γ-氯丙基-L-谷氨酸酯)(PCPLG)，该聚合物经 过叠氮化钠处理后可获得侧链叠氮基功能化的 聚(γ- 叠氮丙基-L- 谷氨酸酯)( 图2(b)) ，再通过 CuAAC反应键合炔基功能化糖分子获得糖聚肽 高分子[45]. 利用同样的方法， Tang等进一步构建 了一系列在醇或醇/ 水混合溶液中具有UCST (upper critical solution temperature，高临界溶解温度)性质的糖聚肽高分子[46, 47]. Deming等同样报 道了一种侧链不含有可水解酯键的叠氮基功能 化的聚氨基酸(图2(b))，并用于CuAAC反应键合 糖分子制备糖聚肽高分子[48]. 除CuAAC反应外, 自由基介导的“thiol-ene ”和“thiol-yne”反应也 被报道应用于制备糖聚肽高分子. Schlaad等首先 合成了一种聚(烯丙基甘氨酸)，并通过“thiol-ene ” 点击化学反应获得侧链糖基化效率接近100%的 糖聚肽高分子(图2(c)). 随后，Schlaad等进一步研 究了通过“thiol-yne”反应将巯基功能化糖分子 键合到聚(炔丙基甘氨酸)侧链上制备糖聚肽高分 子的方法(图2(d))；结果表明在炔基上键合第1个 巯基功能化糖分子的效率可以达到100%，但由于 空间位阻的限制，第2个巯基功能化糖分子难以 实现对聚氨基酸侧基的完全键合[49, 50]. 最近, Chen等首先通过逐步聚合合成了一系列侧链含 有氨氧基的聚氨基酸， 再通过氨氧基-醛点击化学 反应将还原型寡糖分子键合到聚氨基酸侧链形 成糖聚肽高分子[51]. 除上述通过在聚氨基酸侧链引入可“点击” 反应基 团用 于制备糖聚肽高分子的方法外 , Deming 等最近还报道了直接利用天然氨基酸 —— 甲硫氨酸为原料制备聚(L- 甲硫氨酸)，并在 其侧链通过一种类似于点击反应的“甲硫氨酸烷 基化”反应将含有碘基、三氟甲磺酸酯基或环氧 基功能化的糖分子键合到聚氨基酸侧链上形成 糖聚肽高分子的方法(图2(e)和2(f))[52~54]. 利用“点击化学”反应在疏水的聚氨基酸末 端键合亲水的糖分子是构建糖聚肽高分子的另 一种聚合后糖基修饰方法. Lecommandoux等首 先利用3-叠氮丙胺引发γ-苄基-L-谷氨酸酯-NCA 单体开环聚合获得末端具有叠氮基团的聚(γ-苄 基-L-谷氨酸酯) (PBLG)，再通过CuAAC反应将末 端具有炔基功能化的葡聚糖、透明质酸或半乳聚 糖键合到疏水的PBLG末端，形成一系列具有两 亲性嵌段结构的糖聚肽高分子[55~58]. Li等则首先 合成了末端含有叠氮基团的聚(N(ε)-苄氧羰基-L- 赖氨酸) (PZLL)，并同样利用CuAAC反应键合甘 露糖分子合成末端含有1个或2个甘露糖分子的 糖聚肽高分子[59]. 综上，含糖NCA单体的开环聚合法和利用 “点击化学”进行聚合后糖基修饰的方法是目前制备高分子量且结构可控的糖聚肽高分子的最 直接、最高效的方法；但这2种方法的最大缺陷 在于其难于获得具有一定序列结构的糖聚肽高 分子. 与此相反，利用含糖氨基酸单体的逐步聚 合法则可以获得具有一定序列结构的糖聚肽高 分子， 从而较大程度上模拟天然糖蛋白的结构和 性能；而其缺点则在于单体制备步骤较多、难以 获得高分子量以及结构可控的糖聚肽高分子. 因 此， 发展新的高分子合成方法用于制备具有一定 序列结构且结构可控的高分子量糖聚肽高分子 已成为高分子科学领域面临的一大挑战. 2 糖聚肽高分子的自组装 由糖聚肽高分子构建的组装体， 其表面含有 丰富的糖化合物， 能够在一定程度上模仿表面含 糖缀合物的细胞或细胞器结构， 这使得其在生物 医学领域， 特别是药物传输领域有着重要的应用 前景. 因此， 近年来糖聚肽高分子的自组装研究 备受关注[7, 10] . 例如， Lecommandoux等通过Cu- AAC反应合成了一种含葡聚糖和PBLG的两嵌段糖聚肽高分子(dxtran-b-PBLG)，所得两亲性嵌段 共聚物可以在水溶液中组装成流体动力学半径 为45 nm，壁厚约为20 nm的类“病毒衣壳”结构 的囊泡组装体[55]. Li等则通过聚合后糖基修饰法 制备了一种甘露糖修饰的聚赖氨酸分子， 该糖聚 肽高分子具有pH响应性，直接溶于酸性水溶液 (pH = 4.0)可自组装成纳米胶束，而当将溶液pH 值调整到10.0后，胶束会转化成囊泡结构[60]. 同 样，Lecommandoux等通过聚合后糖基修饰法制备 了一种“树形”的两亲性糖聚肽高分子，所得高 分子直接分散在水中即可获得粒径小于50 nm且 粒径分布较窄的纳米胶束[61]. Lecommandoux和 Heise等制备了一系列以糖基化聚(炔丙基甘氨酸) 为亲水链段、以PBLG为疏水链段的两亲性糖聚肽 高分子，进一步通过调控亲疏水链段的比例，可 以获得囊泡以及蠕虫状胶束的自组装结构[62]. Deming等则研究了糖聚肽高分子的二级结构对自 组装的影响[63]. 结果表明， 在具有相同疏水链结 构情况下，亲水的糖聚肽高分子链段如果是无规 结构，将形成囊泡结构；而如果是α-螺旋结构,将形成无规则的片状组装体. Gupta等将不同种类 的疏水链段(包括树突状高分子、Y型聚己内酯和 聚氧丙烯等)与亲水的糖聚肽高分子键合形成含 糖聚肽高分子的两亲性杂化高分子. 通过调控疏 水链段的结构以及亲疏水链段的比例，所得高分 子能够在水溶液中组装成胶束、囊泡、棒状胶束甚至中空的纳米管状结构(图3)[64~66]. 与上述糖聚肽高分子所形成的传统组装体 相比， 自然界的糖蛋白等糖缀合物往往采用更复 杂、更高级的组装结构. 因此，为了更深入地模 拟自然， 获得高层级的复杂组装结构，Chen和 Jiang等最近合成了一系列以聚氨基酸为主链， 侧链含有亲水的树突状甘露寡糖和疏水的寡聚苯 丙氨酸的交替型两亲性刷状高分子(图4)[51, 67]. 研究发现这类糖聚肽高分子具有程序化分级组 装的特征：聚合物首先自组装形成纳米胶束， 随 后纳米胶束逐渐融合形成纳米丝， 进一步在纳米 丝上长出规整的螺旋缠绕结构， 最后融合形成致 密的纳米线结构(图4). 此外， 研究人员还发现通 过调整侧链上甘露寡糖和寡聚苯丙氨酸的结构 和比例， 能够获得胶束、纳米线甚至纳米带等不 同的组装结构. 该工作是目前唯一报道的利用糖 聚肽高分子进行分级自组装的例子. 3 糖聚肽高分子的生物医学应用 糖与蛋白质的相互作用是糖生物学的基础. 对糖分子具有特异识别功能的蛋白质称为糖结 合蛋白. 除一些酶和免疫球蛋白外，其他所有的 糖结合蛋白统称为凝集素(Lectins)[68]. 凝集素广 泛存在于各种生命体如病毒、细菌和动植物， 一 般具有2个及以上的糖识别位点[69]. 凝集素与糖 的特异性识别作用是一些生物学过程(如细胞-细 胞相互作用、细胞黏附以及免疫应答等)的分子结 构基础[68, 69]. 因此，研究凝集素与合成的糖聚肽 高分子之间的特异性识别作用将有助于开发具 有生物活性功能的新一代生物医用高分子材料. 目前，常用于研究糖聚肽高分子蛋白质结合能力 的凝集素有2种：一种是与甘露糖或葡萄糖分子具 有特异结合能力的伴刀豆球蛋白A (concanavalin A, ConA)；另外一种是与半乳糖分子具有特异结 合能力的蓖麻凝集素(ricinus communis agglutinin, RCA120)[10, 21, 37, 43, 49, 63, 65, 70~74]. 研究表明当将糖 分子键合到聚氨基酸侧链形成糖聚肽高分子后, 其与凝集素的结合能力相对于原来的糖分子将 有很大程度的提高，这种现象称为“簇集效应” (cluster effect)[21, 32, 35]. 由于“簇集效应”的存在, 糖聚肽高分子与凝集素的结合能力还受侧链糖 基密度的影响， 即侧链具有凝集素结合功能的糖 基密度越大，其结合能力越强[37, 43, 49, 65, 71, 72]. 此 外， Heise等在研究多臂糖聚肽高分子(含葡萄糖 侧基)与凝集素ConA结合能力时发现，在具有同 样的糖基修饰率的情况下， 糖聚肽高分子的臂数 越 多 ， 其 与 凝 集 素 的 结 合 能 力 越 强 [72]. Lecommandoux等则研究发现， 对于糖聚肽高分子(含半乳糖或乳糖侧基)构建的两亲性嵌段高分 子， 其亲水的糖聚肽高分子链段比例越大， 其与 凝集素RCA120 的结合能力越强[73]. 进一步地, Heise等构建了3种不同嵌段结构(两嵌段、四嵌段 和八嵌段)和1种无规结构的两亲性糖聚肽高分子 (含半乳糖侧基). 研究表明，对于RCA120 ，八嵌 段结构的糖聚肽高分子结合能力最强， 两嵌段结 构的糖 聚肽 高分子 结合 能力最 弱；而对于 Galectin-3，四嵌段结构的糖聚肽高分子结合能力 最强，无规结构的糖聚肽高分子结合能力最弱[74]. 这表明糖分子在糖聚肽高分子中的空间分布对 其生物识别能力起到至关重要的作用；同时， 不同凝集素分子对糖分子的空间分布要求也是不 同的. 20世纪70年代，科学家们在兔子的肝脏中首 次发现了一种对半乳糖或N- 乙酰半乳糖胺分子 有识别作用的凝集素[69]. 这种凝集素也被称为去 唾液酸糖蛋白受体(ASG-R)，是一种内吞型凝集 素， 主要分布在肝实质细胞膜上， 其功能是从血 液中捕获脱除唾液酸分子并暴露甘露糖分子的 糖蛋白[68, 69]. 基于这一发现，大量的含有半乳糖 或N- 乙酰半乳糖胺基团的糖聚肽高分子被相继 开发，并用作肝细胞靶向的基因/药物传输载 体[8, 75] . 在20世纪90年代初， Midoux等首先报道 了利用乳糖分子修饰的聚赖氨酸分子担载质粒 DNA，所得复合物能够通过HepG-2肝癌细胞表 面的ASG-R介导内吞进入细胞内部， 从而实现对 HepG-2肝癌细胞的选择性DNA转染[31, 76]. 随后, Hashida等利用核素标记的含半乳糖侧基的聚赖 氨酸分子(Gal-PLL)作为基因传输载体， 并进行小 鼠体内分布实验；结果表明， 经尾静脉注射后这 种含半乳糖分子的糖聚肽高分子载体能够选择 性靶向肝实质细胞/肝癌细胞， 实现基因药物在肝脏/肝癌组织的靶向富集[33, 77, 78]. 同样， Hashida 等利用半乳糖修饰的聚谷氨酸(Gal-PLGA)作为 小分子药物的载体， 用于肝细胞靶向传输小分子 药物维他命K5和前列腺素E1；实验结果表明， 超 过60%的药物可被靶向输运至肝实质细胞[79~81]. 与此同时， Fiume等将抗病毒药物单磷酸阿糖腺 苷和利巴韦林等键合到乳糖修饰的聚赖氨酸分 子上制备具有肝细胞靶向的高分子键合药；实验 结果表明所得高分子键合药能够在肝脏组织有效富集， 从而大大提高其抗病毒治疗效果 . 在2001年， Fiume等进一步将抗肿瘤药物5-氟-2′- 脱氧脲苷键合到乳糖修饰的聚赖氨酸分子上获 得抗肿瘤高分子前药， 该前药分子能够被小鼠肝 细胞高效摄取， 并能有效抑制转移至肝脏组织的 结肠癌细胞的增殖[86]. 近年来， 利用糖聚肽高分子构建的高分子纳 米胶束载体也被广泛开发并应用于肝癌细胞靶 向药物传输. 例如， Sung等首先合成了聚(γ-谷氨 酸)和聚乳酸(PLA)的嵌段共聚物， 并在聚(γ-谷氨 酸)侧链键合半乳糖胺分子， 所得嵌段共聚物能够 在水溶液中组装成以半乳糖键合聚(γ-谷氨酸)链 为亲水壳层的纳米胶束. 进一步利用该糖聚肽胶 束担载抗肿瘤药物紫杉醇， 所得载药纳米胶束可 以通过半乳糖分子的靶向作用实现肿瘤部分的 高效富集， 从而达到有效抑制肿瘤生长的目 的[87, 88]. 最近， Chen等合成了一种含半乳糖侧基 的聚谷氨酸酯和聚谷氨酸的嵌段共聚物(PGLG- b-PLGA)，该嵌段共聚物能够高效担载DOX药 物，形成流体动力学半径为50 nm左右的纳米药 物(图5)[89]. 该纳米药物具有pH响应药物释放性 能， 而且能够被HepG-2肝癌细胞高效摄取， 具有 良好的肿瘤细胞靶向效果；体内抑瘤实验表明该 纳米药物能够有效抑制肿瘤生长， 且对正常器官 具有较低的毒副作用. 除应用于肝细胞靶向基因/药物传输外， 糖聚 肽高分子还被广泛应用于其他细胞的靶向基因/ 药物传输. 例如，Scanlin课题组和Midoux课题组 分别系统研究了不同糖基修饰的聚赖氨酸分子 应用于针对囊性纤维化呼吸道上皮细胞(CFAEC) 的选择性基因转染. 实验结果表明，乳糖修饰的 聚赖氨酸分子具有最高的基因转染效率， 这是因为CFAEC的细胞膜和核膜表面都存在具有识别 半乳糖分子的凝集素分子， 从而使得乳糖修饰的 聚赖氨酸分子与DNA复合物不仅能够通过受体 介导内吞作用高效进入CFAEC，还能够将DNA 分子高效输运到细胞核内， 进而实现高效的基因 转染[90~95]. Lecommandoux等合成了透明质酸和 聚(L-谷氨酸苄酯)(PBLG)的两亲性嵌段共聚物, 并利用该嵌段共聚物担载抗癌药物阿霉素或紫 杉醇， 形成囊泡结构的纳米药物；所得纳米药物 能够选择性靶向具有CD44过表达的肿瘤细胞, 如大鼠胶质瘤细胞C6、人胶质瘤细胞U87以及人 乳腺癌细胞MCF-7等[57, 58]. 此外， Midoux等还将 甘露糖修饰的聚赖氨酸分子用于选择性基因转 染人血来源的巨噬细胞[96] ；Gupta等则研究发现, 利用含甘露糖侧基的糖聚肽高分子自组装而成 的聚合物囊泡可以被表面含甘露糖受体MRC2的 MDA-MB-231细胞选择性内吞[60] ；Wenz等合成 了一种含有半乳糖侧基的糖聚肽高分子， 并发现 其具有靶向识别T 淋 巴细胞表面的L 选择素 CD26L的能力[22] ；Heise等制备了一种表面含半 乳糖分子的糖聚肽高分子的纳米乳胶粒子， 研究 发现该纳米乳胶粒子能够选择性吸附在含凝集 素Galctin1的CHO细胞表面[70]. 然而，需要指出 的是， 上述这些已报道的利用糖聚肽高分子进行 药物靶向输运的研究， 还大多集中在细胞层面, 尚需更深入的动物实验研究. 与方兴未艾的靶向药物传输应用相比， 糖聚 肽高分子在组织工程领域中的应用报道还相对 较少. Chen等首先制备了一种基于PEG和聚(γ-炔 丙基-L-谷氨酸酯)(PPLG)嵌段共聚物的可注射性 温敏水凝胶，并进一步在PPLG侧链键合半乳糖 分子形成糖聚肽高分子， 所得糖聚肽高分子水凝胶表现出明显增强的细胞黏附作用[97]. 最近， He 等发展了一种可注射性酶交联的糖聚肽高分子 水凝胶， 并系统评价其在软骨组织工程中的应用 潜力(图6). 研究结果表明， 在体外3D培养和裸鼠 皮下模型中， 仿生糖聚肽高分子水凝胶皆有利于 软骨细胞的存活和增殖， 能够促进软骨细胞在糖 聚肽高分子水凝胶中的再分化， 并维持软骨细胞 的表型， 表达并分泌软骨特异性细胞外基质， 如 II型胶原、糖胺聚糖等[98]. 当然， 除上述应用外， 糖聚肽高分子在其他 生物医学领域也有着一定的应用前景. 例如, Nishimura等发展了一种缩合聚合的方法， 制备了 一系列具有类似抗冻蛋白结构的糖聚肽高分子, 并详细研究了聚合物结构与抗冻性能之间的关 系[26, 28] ；Brougham等通过“grafting from”的方 法制备了一种表面含有高密度糖聚肽高分子的 磁性纳米粒子， 所得纳米粒子在水溶液中能够稳 定分散， 具有良好的生物相容性， 有望用作磁共 振成像造影剂[99]；最近， Deming等研究发现糖基 化修饰后的聚(L- 甲硫氨酸)具有与细胞穿膜肽类 似的细胞穿透功能， 是一类高效低毒的新型细胞 穿透材料[100]；Bertozzi等则通过含糖NCA开环聚 合获得了一种模拟黏液素蛋白结构的糖聚肽高分子，并将其应用于活细胞膜的定点修饰[101]. 4 总结与展望 作为一种具有仿生结构的高分子材料， 糖聚 肽高分子是目前为数不多的具有生物活性功能 的高分子材料之一. 近年来，随着含糖NCA单体 制备技术的发展， 以及“点击化学”反应在聚合 后糖基修饰中的应用， 糖聚肽高分子的合成已经 取得了巨大的进步， 并在一定程度上推进了糖聚 肽高分子在生物医学领域的应用. 然而，关于糖 聚肽高分子的合成、自组装性能以及生物医学应 用研究仍然存在诸多挑战. 其中最关键的是，如 何合成具有一定序列结构的糖聚肽高分子， 以及 如何实现高层级的糖聚肽高分子的自组装， 使其 在化学结构和空间结构上更接近于天然糖蛋白 分子. 而这些更仿生、更深入模拟自然的糖聚肽 高分子的获得， 将为糖蛋白结构和生物学功能的 研究提供可靠的模型分子；同时， 也将进一步促 进糖聚肽高分子在生物医学领域的应用， 特别是 用于生物活性物质的识别、检测、分离和提纯, 靶向药物/基因传输和疾病诊断， 以及具有调控细 胞黏附、诱导细胞增殖分化、启动机体再生等“生 物活性”功能的组织工程支架的制备等. |
回复此楼» 猜你喜欢
有没有想聊天的
已经有11人回复
-
科研好难啊，想退学去打工。
已经有30人回复
-
审稿人一收一拒，编辑给了修
已经有4人回复
-
国家社科“申请人可根据实际研究需要，吸收境外研究人员作为课题组成员”怎么解读呀？
已经有5人回复
-
过氧化氢氧化
已经有4人回复
-
优青已经开始了么？
已经有7人回复
-
国家重点实验室基金，通知去答辩。希望大不？
已经有9人回复
-
投稿RSC旗下杂志突然间看不到投稿状态，里面投稿的文章信息不见了，有遇到过的吗？
已经有4人回复
-
华南理工大学未来技术学院林镇宏教授“能源与碳决策”课题组招收2024级博士生
已经有3人回复
-
科研压力大，掉头发怎么办
已经有10人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
» 抢金币啦！回帖就可以得到:
-
湖北汽车工业学院微纳结构与量子器件团队诚聘青年英才，事业编，无非升即走
+1/136
-
瑞典查尔姆斯理工大学林业产品与化学工程系刘黎阳（Dr. Liyang Liu）课题组诚招博士后
+1/81
-
华南理工大学建筑学院伍志斌教授课题组2024年全职博士招聘
+1/78
-
北京，山东93找对象
+1/69
-
坐标上海 诚征女友
+1/63
-
东北大学Derek Lovley教授团队招聘教师和招收博士后
+1/55
-
南方医科大学药学院周东方课题组招收1名2024年入学博士生（申请考核第二轮）
+2/54
-
武汉某一本高校重点实验室诚聘英才
+1/43
-
广东工业大学材料与能源学院诚聘固态电池方向青年教师
+1/31
-
坐标广东，征结婚对象
+1/29
-
【优惠材料测试】SEM/XPS/TAS/AC/XDR/XRF/TEM【开票/预存】保姆服务+Q:870 55 966
+1/24
-
专业提供SEM-EDS/NMR/FTIR/DSC/TGA/DMA/TMA/GCMS 加扣870 559 66
+1/20
-
24博士申请
+1/8
-
迈阿密大学（University of Miami) 招收博士后 -- 电池方向
+1/8
-
深圳大学吴奇院士/李连伟教授团队高分子与食品科学博士后招聘
+1/7
-
招聘2-4位本科在读生的实习、暑期生的实验室助理。
+1/5
-
博后招聘（高薪40+）
+1/5
-
干货分享 | 双荧光素酶实验的应用，你都知道哪些
+1/3
-
寻找24年生化检测方向或便携式医疗器械方向博导
+1/1
-
南方科技大学微电子学院林苑菁课题组招收保研及直博学生、博士后
+1/1
+1/136
简单回复
2023-05-16 17:14
回复
专注多肽(金币+1): 谢谢参与
tzynew3楼
2023-05-16 21:41
回复
专注多肽(金币+1): 谢谢参与
XG-WUST4楼
2023-05-16 22:37
回复
专注多肽(金币+1): 谢谢参与
up 发自小木虫IOS客户端
nono20095楼
2023-05-21 10:34
回复
专注多肽(金币+1): 谢谢参与
·
2023-05-23 07:23
回复
专注多肽(金币+1): 谢谢参与
