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浅谈肿瘤微环境对肿瘤耐药性的影响 众所周知，恶性肿瘤严重威胁着人类生命及健康，以往对于癌症治疗多集中在肿瘤细胞本身，近几年兴起的免疫疗法则主要是通过调节机体自身的免疫系统来达成抗肿瘤作用，这为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的发展。 但现阶段大部分的治疗药物，随着患者使用时间的推移，会面临着免疫疗法耐药性的问题，使得治疗药物对肿瘤细胞的治疗作用失效。耐药性应该说是癌症治疗中的难点，因此更好地了解癌症耐药性产生的机制是后期有效治疗癌症患者的保障。 关于肿瘤耐药性机制的科学研究一直是临床医学癌症治疗中面临着的一个重大问题，与此同时也是诸多临床医学科研人员的科学研究热点，肿瘤耐药性的SCI文章发表量呈现一个递增的趋势，上一年PubMed发表文章量就超过1万多篇。 肿瘤耐药机制是一个非常复杂的过程，其影响因素较多，主要包括个体遗传差异、肿瘤微环境、肿瘤干细胞、药物失活、药物吸收降低、抗肿瘤药物代谢改变等。 对于肿瘤的耐药性，除了与肿瘤细胞的遗传和表观遗传学改变有关外，肿瘤微环境（TME）也对之有影响。科学研究认为免疫疗法的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。 TME是一个非常复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成。（推荐阅读：《肿瘤微环境：魔鬼的庇护所》） 在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分，形成了抑制肿瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的生长发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续的免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME——在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 总体而言，TME中的细胞成分与非细胞成分相互协同，形成复杂的保护和修复体系，有利于受损的肿瘤细胞改变原有的生物学特性，从而抵抗单靶向药物。其中肿瘤微环境分泌的促炎因子是癌症的重要标志，它对肿瘤发生、转移和治疗耐药性的几乎所有方面都有贡献。主要以下TME中的成分来发挥影响作用： 肿瘤相关成纤维细胞（CAF） 在肿瘤中，持续的慢性炎症使成纤维细胞长期处于激活状态，形成致密的纤维间质包绕瘤块。这些在TME中被激活的成纤维细胞表现出与肌纤维母细胞相似的特征，通常被称为CAF。 由于CAF可通过可溶性因子的分泌和细胞与细胞的直接接触，在耐药性形成方面的潜在作用一直被受到重视。CAF分泌的HGF可以与MET受体结合以激活PI3K-Akt和MAPK途径，这导致BRAF抑制剂或EGFR抑制剂对胶质母细胞瘤的耐药性。此外，CAF还可能通过分泌细胞因子或趋化因子，外泌体和ECM重塑因子来引起治疗的耐药性，从而引起耐药性和复发。 DuFort等研究显示在胰腺癌中，CAF分泌透明质酸可在肿瘤细胞间形成过高的间隙压力，导致供应肿瘤的血管被破坏，进而削弱了药物的传递，促进肿瘤耐药。 肿瘤相关巨噬细胞（TAM） TAM作为TME细胞成分的关键成员之一，在肿瘤耐药环节中发挥不可或缺的作用。有证据表明，TAMs会在抵抗抗性的过程中分泌包括IL-6和IFN在内的细胞因子。 在乳腺癌小鼠模型中，TAM能够分泌组织蛋白酶B和S介导乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药；在结直肠癌小鼠模型中，TAM通过释放IL-6激活IL-6R/STAT3通路介导肿瘤对5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)的耐药。 细胞外基质（ECM） ECM是TME重要的非细胞成分，在维持组织结构和功能中起关键作用。ECM作为肿瘤的物理屏障，可溶解药物或延缓药物的递送。ECM通过影响药物输送，促进免疫逃避以及操纵跨膜信号转导过程来促进肿瘤抗性。 通常通过间质区域的血液循环压力将药物运输到肿瘤部位，在此过程中，药物需要跨越TME的物理和生化障碍。通过抑制抗癌药的传递并影响肿瘤中的血管系统，已发现增生基质是造成耐药性的障碍。 在间隙中，由于肿瘤块的障碍，ECM的组织会增加流体压力，从而显著抑制药物递送的功效。此外，癌细胞的过度增殖会促进从肿瘤向周围环境的流体通量，从而阻碍药物的运输。 除了影响药物传递外，ECM在控制细胞因子活性方面也起着至关重要的作用，其中TGF-β是最重要的。TGF-β通过调节ECM基质的降解来诱导成纤维细胞募集到肿瘤部位并转化为CAF。 在影响癌细胞治疗耐药性的多种TME因素中，细胞对ECM的粘附被认为是关键的决定因素。特别是，细胞粘附介导的耐药性取决于整联蛋白与ECM成分（如胶原蛋白，纤连蛋白和层粘连蛋白）之间的相互作用。 缺氧和酸化 肿瘤微环境的一般特征，例如脉管系统的密度和分布，可以通过控制营养物质和氧气的供应来影响肿瘤细胞的适应性和随后出现的耐药克隆。脉管系统将营养物质和氧气以及其他生长因子运输到正常组织和肿瘤组织，并清除细胞代谢后产生的废物，这些废物可能与肿瘤的复发，转移和耐药性有关。 营养物质和氧气的供应不足以及新陈代谢废物的清除会产生酸性和低氧的TME，从而提高治疗抵抗力。缺氧诱发糖酵解使得乳酸增加，引起细胞外pH值降低。这种酸性环境可导致药物产生静电，限制它们通过疏水性质膜的能力。 此外，缺氧可以调节药物转运体的活性，促进药物的外排。缺氧可减缓肿瘤细胞的增殖，但不会完全阻止肿瘤细胞的增殖。由于许多化疗药物以高度增殖的细胞为靶点，因此在缺氧状态下药物疗效可能会降低。 另外，肿瘤细胞中的增生，代谢重塑，恶性增殖和细胞凋亡的抑制会导致TME内的低氧，氧化应激和酸中毒。这些异常状况进一步调节ECM以诱导血管生成，并最终导致转移和耐药性。 因此深入了解肿瘤细胞与TME相互作用的分子机制，可为开发肿瘤免疫药物提供新思路，以药物的有效性和安全性。随着对瘤微环境异常的不断认识，靶向微环境的新策略和新药物将在肿瘤的治疗中发挥越来越关键的作用。 |
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