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甲壳素的化学修饰及复合物系列
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甲壳素的化学修饰及复合物系列 摘要 目的：综述有关甲壳素的化学修饰及复合物系列，为甲壳素在医药学领域的开发应用提供参考。方法：对国内外文献中有关甲壳素的化学修饰及复合物系列的报道进行了检索和综述。结果：甲壳素及脱乙酰甲壳素在化学结构上存有氨基和伯、仲羟基，可经化学修饰生成各种衍生物，从而引起物理、化学性质的巨大改观。我们主要列举一些在医药应用上有潜力的化学修饰衍生物的制法。甲壳素复合物系甲壳素通过络合、离子交换、键合等形式与其它活性成份相结合所形成的一种新的产物，体现出一种协同作用。本文主要介绍已用于医药领域的多种复合物。结论：甲壳素化学修饰物及复合物系列的发展，将给医药领域带来重要影响。 关键词 甲壳素 化学修饰 复合物 甲壳素是生物合成的天然高分子，从60年代起广泛应用于纺织、生化等领域。近年来，甲壳素研究的热点迅速转向了医药领域，因已有一定基础，其发展迅猛。为满足医药不同需求，除制备降解衍生物外，一部分专家致力于甲壳素的化学修饰，以扩大其在医学领域的适用范围，一部分专家则致力于医学实用性更强的复合物系列研究，有关甲壳素与衍生物的关系可简单表示如下： 1 甲壳素化学修饰系列 甲壳素及脱乙酰甲壳素在化学结构上存有氨基和伯、仲羟基，可经化学修饰生成各种衍生物，从而引起物理、化学性质的巨大改观。我们主要列举一些在医药应用上有潜力的化学修饰衍生物的制法。 1. 1 烷(芳)酰化衍生物的合成 通过导入不同分子量的脂肪族或芳香族酰基，使甲壳素或壳聚糖酰化，提高产品的脂溶性。酰化位置可在羟基或/和氨基上进行。 已报道己酰氧苯甲酰[1]、己酰[2]、对甲苯甲酰等19种。 早期的酰基化反应代表是用干燥氯化氢饱和的乙酐对甲壳素进行乙酰化。时间长且降解严重。对此，Nishi采用先使样品溶胀，造成了几乎均相的条件，用醋酐在室温下处理这样的溶胀样品，三分钟就可完成酰化。三年后，Nishi又报道了采用甲磺酸作溶剂，完全均相下进行的酰化反应。所得的甲壳素酰化产物(O- 己酰化、O- 对甲苯甲酰化)的酰化度都在1.8以上。其它均相化溶剂还有三氯乙酸- 二氯乙烷系统。均相反应使酰化更有利，并避免了降解[1]。 对于脱乙酰甲壳素，存在O- 酰化还是N-酰化的选择问题。Moore和Robert[3]发现，当反应介质为乙醇/甲醇或甲醇/乙酰胺，反应体系的溶解度参数保持在13.1~13.5(Hildebrands)范围内，氮上的乙酰化速度最快。酰基结构也能影响到酰化的难易，比丙酰基大的直链脂肪酰基，以及有支链结构的酰基都容易进行氧上的酰化反应。他又发现[4]，预先在氨基上导入大的酰基或与苯甲醛形成西佛碱，可使O-乙酰化反应容易进行，得到乙酰化度为2的产物。 至于脱乙酰甲壳素充分酰化(O-，N- 酰化)的实例有Fujii[2]的报道，脱乙酰甲壳素与过量的己酰氯、癸酰氯或十二酰氯在无水吡啶-氯仿中回流，可使氮上的两个氢和两个氧上的氢都被酰化。 酰化衍生物原来用于纺织业，其化学研究进行较早而基础扎实。近年在药学方面最重要的应用是作为载体，如用于分子筛、HPLC、酶、凝胶色谱、抗乙肝病毒抗体、贴壁细胞培养等。另一个应用是药剂学材料，如药物包被材料、成膜材料等，还可用于皮肤严重烧伤、创伤治疗和损伤脏器的修复等[37]。 近年，酰化反应被用来制备寡糖的乙酰化产物。Flistch[5]和林永成[6]以乙酐作溶剂，在浓H2SO4中水解甲壳素，并用硅胶柱层析分离产物，得到五乙酰葡糖胺，八乙酰壳二糖，十一乙酰壳三糖和十四乙酰壳四糖。产率较高。甲壳素寡糖具有免疫活性和细胞毒，用于抗肿瘤。 除甲壳素，脱乙酰甲壳素可发生酰化外，氨基葡萄糖也可发生酰化而生成O-四乙酰基葡糖胺[7]，最近，林永成[6]以之为中间体，合成了6个崭新的化合物。其中2个化合物是用苯甲酸和阿斯匹林作为活性底物，以图获得新的活性化合物。这从一个侧面体现了甲壳素在化学修饰方面的潜力惊人。 1.2 羧酰化衍生物的合成 属于前述烷(芳)酰化衍生物，但因酰化基团带有羧基，表现出一些有趣的特点如具有等电点等，且这一类品种较多，故独立介绍如下。 制备方法一般是脱乙酰甲壳素与脂肪族或芳香族二元羧酸的醋酐反应而得。已报道用于羧酰化的二元酸酐有[1]顺丁烯二酸酐等12种。 这种羧酰化衍生物含有羧基，可进一步反应。如Berkovich[8]报道，用N- 马来酰脱乙酰甲壳素(顺丁烯二酸酐反应产物)和丙烯酰胺共聚，可得到在水中易溶胀，凝胶机械强度强且不受pH影响的一种共聚物。这意味着这类衍生物在亲水性凝胶控释给药系统方面有良好的应用前景。 1.3 烷基化衍生物的合成 系将烷基引入脱乙酰甲壳素的N-或OH- 部分，其制法因产物而异。 1.3.1 –OH取代 栗田[9]利用烷基化反应和水解反应相结合，即先使脱乙酰甲壳素充分甲基化，然后彻底水解的方法，制备了难于直接制备的衍生物：3,6-二甲基化葡胺糖。 1.3.2 N-季铵盐化 Kurita等[10]在室温及氢氧化钠水溶液中，对伯氨基直接进行烷基化反应，形成季铵盐，当季铵化程度大于25%时，产物在所有pH值范围内均可溶于水。 1.3.3 N-烷基化[1] 将脱乙酰甲壳素与酮或醛经过希夫反应(schiff)，得到酮亚胺R2R3C=N-chitin或醛亚胺R2HC=N- chitin，用腈硼氢钠(Sodium cyanoborohydride)还原而得N-烷基衍生物chitin- NH- CHR2R3或chitin- NH- R2H。尽管这些衍生物引入了疏水基团，但这些基团的插入破坏了分子内氢键，因而在水中易溶胀并且保留了成膜性的特点，扩大了应用范围。 1.4 羧烷(芳)化衍生物的合成 是近年来医药界研究比较热门的一类，虽可划入烷基化衍生物，但因取代烷(芳)基上带有羧基，故令许多药化专家兴趣盎然。已报道这类衍生物更易溶于水或酸、碱，因兼有胺基和羧基，多数显示出两性聚电解质的特性，近年报道较多。 报道的羧烷(芳)化衍生物有[1]N-羧苄基壳聚糖等9种。 1.4.1 O-羧烷基化 一般同卤代羧酸反应制取。甲壳素或脱乙酰甲壳素在碱性条件，与一氯乙酸反应可致O-羧甲基化。有专利报道[11]，当氢氧化钠与一氯乙酸的重量比为0.9:1，异丙醇与甲壳素的重量比在10:1~14:1，在65℃反应2h条件下，可制得取代度为0.8左右的水溶性甲壳素衍生物。该反应受温度及碱浓度的影响较大。本品与脱乙酰度70%的壳聚糖有同等强度的免疫活性，C6上羟基的羧甲基化使其产生一个负电荷，从而具有较好免疫效果。并且本品有可溶于水的优点，易于临床应用。 国内王爱勤[12]和于广利[13]进行了同样的实验，均获成功。 1.4.2 N-羧烷(芳)基化 一般用醛酸反应制取，原理同前述醛亚胺反应(1.3.3)。例如，脱乙酰甲壳素与邻苯二甲醛酸悬浮于水溶液中，经过schiff反应和氢化反应，并加入乙醇和丙酮提取，得可溶于酸和碱的N-邻羧苄基壳聚糖，结构如下： 其中N-取代基团尚有- CH2- -COOH ，- CH2- CH2- CH2 - CH2 - COOH[14,15]，- CH2- COOH[1]，均是与醛酸反应而得。从化学结构上可看出其可能具两性聚电解质的特性。 1.4.3 O- ，N- 羧烷基化 有专利报道[16]，脱乙酰甲壳素衍生的O- 羧甲基甲壳胺，可再与乙醛酸反应，生成N，O- 羧甲基甲壳胺。该产品水溶性很好。 关于N-或/和O-羧烷基化研究较多的另一个原因是这一类衍生物具有较强的与金属螯合的特点，并能溶于水，对水净化领域的发展影响较大。在引起药学家重视之前已具有雄厚的研究基础，进入药学领域后发展更为迅速。近年的应用有，制造人造血红细胞，增加免疫力，抑制肿瘤细胞，制作药膜剂、缓释剂、中药澄清剂[37]。 1.5 羟烷基化衍生物的合成 在甲壳素或脱乙酰甲壳素的O- ，N- 上引入羟烷基后，可大大提高水溶性。 制备可通过与环氧烷、卤代醇、糖类反应以引入羟基。 1.5.1 与环氧烷反应 王爱勤[17, 18]在碱性条件下，用环氧丙烷为醚化剂，制备了羟丙基壳聚糖，通过红外光谱分析，取代反应主要发生在- NH2活性基团上，C6也有取代。羟丙基壳聚糖具有良好的水溶性和成膜性，町田[31]将其应用于制备棒状的抗癌药埋藏制剂，证明有较好的缓释性能。王爱勤[18]将其用于眼药水的增稠，制备了人工泪液和盐酸环丙沙星眼药水。并制备了口腔溃疡膜，较聚乙烯膜有更长的滞留时间。 Yamada[19]报道了利用环氧乙烷作醚化剂，在乙醇/异丙醇溶剂中制备了羟乙基壳聚糖的反应。取代位置认为在C6。千乎谅[20]也报道了用环氧乙烷制备羟乙基壳聚糖的方法，只是溶剂为碱性水溶液。本品可制备一种药条剂，用于治疗口腔和鼻腔疾病。该药条具有粘性强，粘附性好，柔软性大等优点[36]。 1.5.2 与卤代醇反应 王爱勤[21]报道，在碱性条件下，用3- 氯- 1，2- 丙二醇对壳聚糖进行化学改性，制得了丙三醇壳聚糖。产物在有机溶剂及水中的溶解性能较壳聚糖有较大改善。经红外分析，取代反应发生在C6和- NH2基团上，但以- NH2基团为主。本品主要为壳聚糖的改性，作为体内药物缓释材料，用于替代非生物腐蚀型或不能生成无毒天然代谢产物的生物腐蚀型材料。 另外，2- 氯- 乙醇也可作为反应试剂[19]。 1.5.3 与糖反应 在存在缩水甘油、缩水甘油基盐酸三甲胺以及有NaCNBH3参与的条件下，壳聚糖可与糖类(单，双，多糖)反应，在N位引入带羟基基团[22, 23]。壳聚糖与乳糖的接枝反应即是一种N- 羟烷化反应，可得到具树枝状支链的水溶性的产品。 1.6 硫酸酯化衍生物的合成 甲壳胺硫酸酯的化学结构与肝素相似，但甲壳胺是促凝血的。当C6位发生- SO3H取代时，则转为抗凝血，C3或N上的取代可加强C6-硫酸酯化衍生物的抗凝血活性[24-26]。 传统的制备方法是在非均相进行的，硫酸酯化试剂有浓H2SO4、SO2- SO3、氯磺酸。 Wolfrom[27]报道了均相反应方法，他采用SO3-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应试剂和溶剂，该反应无需加热，条件温和。 1.7 其他化学修饰衍生物的合成 1.7.1 磷酸化 甲壳素、脱乙酰甲壳素在H3PO4/DMF、P2O5/甲磺酸混合溶剂中，可制得水溶性磷酸化衍生物[10]。 1.7.2 氧化 壳聚糖首先与高氯酸成盐，C2上的氨基被质子化而保护，然后用CrO3氧化，可选择性氧化C6成羧基，具有一定抗凝血作用。 1.7.3 氰乙基化 壳聚糖分子中的羟基与丙烯腈加成而得，反应在20℃可进行而发生O-氰乙基化，分子中氨基在20℃不参与反应。当反应温度为70℃时，可有30%的氨基参加反应而发生N-氰乙基化。 2 甲壳素复合物系列的制备 系甲壳素通过络合、离子交换、键合等形式与其它活性成份相结合所形成的一种新的产物。它不同于两者的混合物。而是体现出一种协同作用，近年已有多种产品用于医药领域。 2.1 碘-壳聚糖复合物的制备 Shigeno[28]将壳聚糖用碘- 碘化钾水溶液处理，制备了碘- 壳聚糖复合物，并指出壳聚糖用苯乙烯接枝后，可增加碘的吸附量。 国内高怀生[29]对此作了进一步的研究，制备了碘壳聚糖膜无纺布，可释放出碘。具有良好的热稳定性和消毒杀菌作用。其测得的吸附最佳条件为：浸液碘甘油浓度0.02mol/L，浸渍时间1天，固液比1:40或1:60。 碘－壳聚糖复合物的形成机理与淀粉的螺旋结构包合不同，系壳聚糖分子中的氨基与碘形成了n-σ型电荷转移络合物，类似于聚酰胺－碘之间的作用[28]，高怀生通过UV、IR及X射线衍射光谱证明，形成碘复合物后，分子中酰胺键明显钝化，且脱碘后该键不能恢复原来位置[29]。 2.2 酶－壳聚糖复合物[1]的制备 即酶的固化，经固定化的酶可长期保存，反复使用，在生化研究及微生物制药等领域意义重大。已报道的可固定在甲壳素上的酶有D- 葡萄糖异构酶等16种。 其固定技术可利用酶和甲壳素直接键合而直接固定，或利用戊二醛作为交联剂，使与壳聚糖和酶都生成醛亚胺键。也有在硅胶柱上涂以壳聚糖，再用于酶的固定，以加强力学性能。 2.3 抗肿瘤药椏蔷厶歉春衔?/FONT>(前药系统) 利用特定分子量或体积的高分子物质对肿瘤细胞有选择性或亲和性的特点，将小分子抗肿瘤药载接到甲壳素分子上，通过水解或酶解在体内释出药物，甲壳素本身可生物降解，具有缓释、低毒甚至靶向等功能。 国内杨福顺[30]已合成了侧链含5-Fu的甲壳胺并考察了其抗肿瘤活性。中村[31]也考察了氨甲蝶呤制成的甲壳素、壳聚糖复合物。并研究其作为可降解高分子抗癌药的可能性。 2.4 海藻酸钠- 壳聚糖高分子电解质复合物的制备 海藻酸钠和壳聚糖分别用作缓释材料时，释药速度受介质pH的影响较大，为克服这一缺点，高桥[31]和Takahashi[32]制备了海藻酸钠- 壳聚糖高分子电解质复合物，当结合摩尔数比为1:1.2[31]时，释药速率不受pH，离子强度的影响。 国内蒋新国也作了相似的研究[33]，结论为两者比例为1:1或3:2，缓释骨架片在人工胃液和人工肠液中的释药规律相近，即不受pH影响。 据分析，海藻酸钠为阴离子型化学物，酸性介质不利于释药，中性介质有利于释药；而壳聚糖为阳离子型化合物，释药性能恰好相反，经调整比例，其形成的聚离子复合物可满足特定环境的释药要求。 另报道，卢凤琦将电解质复合物用于制备尼莫地平缓释微囊，获得成功[34]。 2.5 其他壳聚糖复合物的介绍 亚油酸－壳聚糖复合物[1]，可作为食品添加剂，具排斥胆固醇作用。 活性炭-壳聚糖复合物[35]，具相互协同增效作用，其脱色和脱味效果大大提高。 综上所述，无论从研究还是实用角度，甲壳素化学已渐成气候，并已显示出强大的生命力和市场潜力。但目前，国内符合药用的甲壳素产品除脱乙酰甲壳素一种(作为医药辅料)外并不多。考虑到其丰富的自然资源，广阔的市场前景以及潜在的巨大的经济利益，对甲壳素化学的研究有必要引起有关部门的重视。我们确信，甲壳素化学的蓬勃发展在不久将给医药领域甚至人们的日常生活带来重要的影响。 |
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