药物靶点预测系统案例分析1
化合物的活性寻找是一件让人费心费力的事情,尤其天然产物研究人员对此更是捉急万分。虽然不少研究人员使用活性导向的提取分离方法,但往往只能验证天然产物的表型活性,无法确定其作用靶点或通路。
药理研究人员也是有此困惑,即使某化合物表型活性很好,却依旧无可奈何——只能按照常规思路,筛选常见的活性通路或者靶点,往往大海捞针,雾里看花终不知其貌。
进入主题:
抗肿瘤血管生成靶点的寻找
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,vegf)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子【1】,在血管的生成过程中扮演着重要的作用,包括内皮细胞增殖、迁移、血小管生成、血管通透性增强等【2】。
最重要的是:vegf是肿瘤血管生成的关键介质【3】,因此,靶向vegf/vegfr的抗肿瘤药物研究也曾是热点之一。现有的药物包括诺华帕唑帕尼、拜耳 /onyx 索拉菲尼、辉瑞舒尼替尼或罗氏贝伐单抗(ps,贝伐2014年的销售额超过70亿美元)。然而,现有血管生成抑制剂面临着耐药性及毒性的巨大挑战。
vegf(pdb:3wze)
最近,来自韩国的jong seog ahn等研究员从一种链霉菌(sp. rk88-1441)分离出一个新的糖基化的蒽醌类化合物aturanoside b,其对人脐静脉血管内皮细胞没有毒性,但明显抑制vegf诱导的血管生成和浸润。同时也观察到化合物aturanoside b可使血管内皮生长因子受体2的磷酸化和血管内皮钙粘蛋白的表达下调【4】。
为了验证化合物aturanoside b是否通过靶向vegf/vegfr抑制血管生成,小编使用药物靶点预测系统(dtps)进行预测。操作相当简单,通过内置的结构编辑器ipmdraw在线绘制结构或者直接导入本地分子结构文件即可提交任务。
很遗憾,预测结果有两个——雌激素受体α(estrogen receptor alpha,erα)与雌激素受体β(estrogen receptor beta,erβ),没有发现化合物aturanoside b与vegf/vegfr有直接联系。
故事到此尚未结束:
er与vegf
近些年来,不少研究表明雌激素受体在vegf基因转录上扮演着重要的作用。一篇发表于pnas的研究显示在子宫内膜细胞中,雌激素反应元件ere负责er诱导vegf基因的转录【5】。此外,更多研究证明在乳腺癌细胞中,er调控vegf基因的表达【6,7,8】。
基于此,我们是否可以推测——化合物aturanoside b通过作用于er,调控vegf下调,从而抑制血管生成和浸润?
我们先来看看药物靶点预测系统是如何预测到化合物aturanoside b作用于er:基于二维相似的方法,化合物aturanoside b与系统中活性小分子库的化合物(70多万个)逐一比较,不到一分钟结果就出来了。最后发现一个与化合物aturanoside b非常相似的化合物lg000504005:
嗯,化合物aturanoside b与lg000504005确实很像,都具有一个蒽醌骨架及一个糖基。而化合物lg00504005于2001年已被证明对erα及erβ有一定的亲和力。基于相似性原理,我们有理由推测化合物aturanoside b可能作用于er,进而抑制vegf的表达,从而使血管生成减少。
结论:
综上所述,化合物aturanoside b可能作用于er。
ps:本文仅是推测,未经实验验证。。。。。。若是你基于本文进行实验验证或者进一步的计算验证,中了头彩,小编只求尾作。。。。。。
相关参考资料:
[1]. ferrara, n., curr top microbiol, 1999. 237: p. 1-30.
[2]. hanahan, d., et al., cell, 1996. 86(3): p. 353-64.
[3]. carmeliet, p., oncology, 2005.693: p. 4-10.
[4]. jang, j., et al., jnp, 2018.81(9): p. 2004-2009.
[5]. mueller, m.d., et al., pnas, 2000. 97(20): p. 10972-10977.
[6]. buteau-lozano, h., et al.,cancer research, 2002. 62(17): p. 4977-4984.
[7]. kawai, h., et al., oncogene, 2002. 21(50): p. 7730-7739.
[8]. stoner, m., et al., oncogene, 2004. 23(5): p. 1052-1063.
[9]. matsuda, h., et al., bmcl, 2001. 11(14): p. 1839-1842.
该系统使用方便,无需安装,直接浏览器登录使用即可。试用网址 http://demo.dtps.iprexmed.com/#/index
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