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PD-(L)1在中国的竞争格局
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一 PD-(L)1在全球：百亿风暴 PD-1单抗是当今肿瘤领域最热门的药物之一。它是英文Programmed Death-1（程序性死亡因子1）的简称，与配体PD-L1结合，会抑制人体免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。 PD-1抗体能阻止PD-L1与PD-1结合，激活人体自身的免疫系统，从而杀死肿瘤细胞。 上世纪90年代，科学家陆续发现PD-1和PD-L1蛋白及其功能。 经过20多年的研发，两款PD-1抗体（Opdivo 和 Keytruda）终于在2014年得到美国FDA批准用于肿瘤临床治疗。 截至目前，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1药物，用于治疗十多种癌症。 2017年，在首个PD-1抗体上市后的第4年，PD-(L)1药物迎来百亿美元时代，全球总销售额达99.3亿美金。 根据Evaluate Pharma的最新预测，到2022年，这个数字将惊爆眼球，超过260亿美金。 PD-(L)1的风暴已然席卷全球。 二 PD-(L)1在中国：群雄逐鹿 中国PD-(L)1药物虽然起步较晚，但是借助后发优势和政策引导，目前已有20多家企业参与竞争，在研的PD-1或PD-L1单抗药多达20几种。 可谓烽烟四起、群雄逐鹿，大家都非常期待，哪家公司能够在这场竞赛中占据领先身位。 笔者整理了目前国内研发进展领先的PD-(L)1药物。 截至2017年底，根据CDE公开临床信息统计，国内目前开展的PD-(L)1试验共有82项。 其中国外药品临床试验37项，国内药品临床试验45项；有51项试验进入了2期或者3期， 主要集中在黑色素瘤，复发难治型霍奇金淋巴瘤，以及国内高发的肿瘤如肺癌，肝癌，胃癌等。 此外，百济神州、康宁杰瑞和信达生物等公司都已经在海外开展各类以PD-1单抗为主的单药或联合治疗的临床试验。 国内目前已知的两个报BLA上市申请的PD-1都来之进口。 2017年11月2日，百时美施贵宝提交的PD-1单抗Opdivo在二线肺癌的上市申请获得CDE承办受理。 Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。 随后不久，2018年2月11日，默沙东提交的PD-1单抗Keytruda黑色素瘤的上市申请也获得CDE承办受理。 根据业内预计，国内数个PD-1单抗也将在近期内提交上市申请，让我们拭目以待吧。 三 临床试验数据：瑕不掩瑜 根据全球现已公布的临床试验数据来看，不同种类的PD-1药物无论在适应症、有效率、用药剂量和不良反应等方面的表现都颇为相似。 PD-1单药治疗癌症的客观有效率在20-30%左右，联合用药可以将客观有效率翻倍甚至更高。 总的来说，PD-1药物总体的副作用远小于化疗。 笔者了解到最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等。 上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。 从百济神州、君实生物和信达生物等国内公司公布的临床试验数据，也都证实PD-1药物在疗效和副作用方面的相似性。 但也不是所有的PD-1单抗都是相同的。 2017年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章引起了广泛的关注。 SHR-120是一款由恒瑞自主研发的PD-1单抗。 在其一期临床试验中，高达79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。 无独有偶， 今年1月在Clinical Cancer Research杂志恒瑞发表SHR-1210在食道癌的一个研究，高达76.7%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。 这个现象目前在其他PD-(L)1临床试验中并未发现，相当独特，因而引起了专家的关注。 反应性毛细血管瘤是指发生于血管组织的一种良性肿瘤，可发生于身体各部位，长在颜面及四肢暴露部位。 轻着影响容貌，重者可不同程度地压迫、破坏周围组织器官的功能和形态，影响人体的生长发育。 有的可以反复出血、感染，极少数人会产生恶变，甚至危及生命。 早在2015年9月，恒瑞就将SHR-1210海外开发授权于美国Incyte公司，获得了总值接近8亿美元的首付款和里程碑款。 但就在2017年10月，Incyte公司又以总值9亿美元获得了另一家美国公司MacroGenics的PD-1单抗。 Incyte 总裁 Hoppenot先生当时接受采访时说：“这款药物（SHR-1210）有罕见的轻度副作用—1级和2级毛细血管瘤，非癌性的血管性皮肤增生。 这使得SHR-1210在高竞争的环境下缺乏市场吸引力，迫使Incyte转向与MacroGenics合作。” 时隔4个月之后，2018年2月14日， 恒瑞宣布经过与Incyte公司协商，双方决定终止有关SHR-1210单抗的相关合作并签署了终止协议。 曾经风光无限的一对情侣，最终在2018年情人节这天选择了分手。 考虑到PD-1/PD-L1药物早已在全球范围的临床试验中证明了其安全性，而SHR-1210其独特的反应性毛细血管瘤也从未在其他PD-1单抗药物中出现或有报道，笔者想替广大翘首期盼好药的患者和家属请教有关监管部门： 当中国市场在未来一年内至少有5-6个安全有效PD-1/PD-L1（不包括SHR-1210）将会获批上市，且在SHR-1210疗效并无特别表现的时候，国家是否还应该批准这款具有独特明确副作用的PD-1上市？ 即使会有人说，SHR-1210毛细血管瘤的副作用大都比较轻微，但没有人知道此副作用的长期后果，更何况能替代SHR-1210的PD-1/PD-L1大有人在。 十九大报告对建设创新型国家提出了明确要求，那么一个被美国人放弃的产品，如果摇身一变，在中国以创新药的姿态上市，是否会让老百姓们感到寒心与失望？ 我们有理由认为，一个在美国已经失去市场的药物，也不应该出现在中国的市场。 如今的中国人民，不仅要用药，更要用高质量的放心好药。 这些问题需要政府，药监机构和行业专家的深思熟虑，也相信有关部门会做出令百姓信服的判断。 相信业界会继续高度关注此药的临床表现以及此药的审批过程。 四 总结：未来已来 PD-1/PD-L1抗体药物上市短短几年，迅速进入百亿美元时代，成为药物开发史上的重要里程碑，并不断创造新的历史。 而随着我国生物医药产业不断成熟，全民健康需求不断提高，国内的优秀药企正在全力追赶国际水平，差距不断缩小。 相信未来国内PD-(L)1药物研发企业也会像国际市场一样通过资源和技术整合，形成少数几家龙头企业，在多项癌症领域展开良性竞争，并有机会参与到国际市场的争夺中。 国产PD-(L)1的时代，已经到来！你准备好了吗？ |
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