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雷洛昔芬,Raloxifene
【通用名】
雷洛昔芬
【商品名】
易维特
【英文名】
Raloxifene
【拼音名】
Leiluoxifen
【药品类别】
雌激素及抗雌激素类
【性状】
本品为白色椭圆形薄膜衣片。
【药理毒理】
药理 - 治疗组：选择性雌激素受体调节剂（ SERM ） .ATC 码： G03XC01 作为一种选择性雌激素受体调节剂（ SERM ），雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢（降低总胆固醇和 LDL- 胆固醇）的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。
雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种有配体、组织和 / 或基因特异性的旁路调节基因表达。
a) 骨骼的作用
绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前 10 年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早；骨量减少（至少低于峰值骨量的 1SD 以下）；体形瘦；白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度（ BMD ）。
基于这些危险因素，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经 10 年以内的妇女，和腰椎 BMD 在正常青年人均值的 -1.0 至 -2.5SD 之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于脊柱 BMD 在正常青年人均值 2.5SD 以下的骨质疏松症或严重的骨质疏松症者和 / 或伴有椎体骨折，无论其骨密度如何。
i) 骨折的发生率 : 在一项平均年龄为 66 岁，患有骨质疏松症或伴有已存在骨折的骨质疏松症的 7,705 名绝经后妇女参加的研究，雷洛昔芬治疗 3 年椎体骨折的发生率分别降低 47% （ RR0.53,CI0.35,0.79; p<0.001 ）和 31% （ RR 0.69 ， CI0.56,0.86;p<0.001 ）。 45 名骨质疏松症妇女和 15 名骨质疏松症伴发骨折的严重骨质疏松症妇女需要雷洛昔芬治疗 3 年预防一处或多处的椎体骨折。对椎体外骨折的作用尚未证实。该研究中的所有病人均补充钙剂和维生素 D 。
ii) 骨矿盐密度（ BMD ） : 雷洛昔芬每日一次的效果对年龄达 60 岁的有或没有子宫的绝经后妇女中进行了为期 2 年的观察 , 妇女的绝经年限为 2 至 8 年。三项研究包括 1 ， 764 名绝经后妇女使用雷洛昔芬加钙或钙加安慰剂治疗。这些研究中有一项受试妇女以前进行过子宫切除术。与安慰剂相比，雷洛昔芬使髋部和脊柱骨密度和全身骨量显著增加。与安慰剂比较骨密度一般增加 2% 。治疗组的骨密度也有类似增加。预防组 , 雷洛昔芬治疗 BMD 增加和降低个体的百分比分别为：脊柱减低和增加分别为 37% 和 63% ；全髋部降低和增加分别为 29% 和 71% 。
iii) 钙动力：雷洛昔芬与雌激素对骨重建和钙代谢的作用相似。雷洛昔芬每日 60mg 使骨吸收降低的同时使钙平衡正向转移，使尿钙的丢失减少。
iv) 组织计量学（骨质量）：一项雷洛昔芬与雌激素的对比研究发现经两种药物治疗的骨组织学正常，未出现矿化缺陷，编织骨和骨髓纤维化。
雷洛昔芬降低骨吸收；对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低， BMD 增加和骨折发生率降低。
b) 对脂代谢和心血管危险因素的影响
临床研究表明雷洛昔芬每日 60mg 能显著降低总胆固醇（ 3-6% ）和 LDL 胆固醇（ 4-10% ）。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度最大。 HDL 胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过 3 年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低（ 6.71% ）。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。没有资料能证明雷洛昔芬对心血管疾病有益处。
雷洛昔芬治疗静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为 2.32 （ CI1.26,4.26 ）与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为 1.0 （ CI0.3 ， 6.2 ）。治疗的最初 4 个月血栓栓塞性疾病的危险性最大。
c) 对子宫内膜的影响
临床研究中，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用，与安慰剂比较，雷洛昔芬与不伴有点状出血或经血或内膜增生。所有的剂量组约对 831 名妇女进行了 3 ， 000 次经阴道超声检查。雷洛昔芬治疗妇女子宫内膜厚度保持不变，与安慰剂组无区别。治疗 3 年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少 5mm ，在 221 名雷洛昔芬 60mg/ 日治疗妇女的发生率为 1.9% ，在 219 名安慰剂治疗组为 1.8% 。雷洛昔芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。
使用雷洛昔芬 60mg/ 日治疗 6 月所有病人的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量 2.5 倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。
骨质疏松症治疗研究的 3 年中对受试者（ 1 ， 781 名患者）每年进行子宫内膜厚度评价，经过 3 年的治疗，雷洛昔芬组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血和阴道分泌的发生率无差别。
雷洛昔芬治疗妇女因子宫脱垂需要外科干预者不比安慰剂组多。
雷洛昔芬治疗 3 年，子宫内膜和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗 3 年良性子宫内膜息肉的发生率为 0.7% ，而安慰剂治疗组为 0.2% 。
d) 对乳腺组织的作用
雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。所有安慰剂对照研究，雷洛昔芬发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别（无肿胀、压痛和乳腺疼痛）。
在雷洛昔芬的临床研究中有 12 ， 000 名病人参加，多数患者治疗至少 42 月，发生新诊断乳腺癌的相对危险性明显减低，对几项研究合并分析表明雷洛昔芬治疗的绝经后妇女比安慰剂下降 64% （ RR0.36 ， CI0.20 ， 0.65 ）。侵袭性雌激素受体 (ER) 阳性的乳腺癌的发生的总体危险性降低 80% （ RR0.20, CI 0.09,0.41 ）。雷洛昔芬对 ER 阴性的乳腺癌的危险性无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬对乳腺癌的长期作用不详。
e) 对认知功能的影响
未发现对认知功能的不良影响。
在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。
雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。
【药代动力学】
吸收 雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服剂量的大约 60% 被吸收。进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为 2% 。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。
分布 雷洛昔芬在全身广泛分布。分布容积不依赖与剂量。雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合（ 98-99% ）。
代谢 雷洛昔芬大量参与首过代谢为葡糖醛基结合物：雷洛昔芬 -4- 葡糖苷酸，雷洛昔芬 -6- 葡糖苷酸和雷洛昔芬 -4 ， 6- 葡糖苷酸。未检出其他代谢物。雷洛昔芬包含低于其结合浓度的 1% 和葡糖苷酸代谢物。通过肠肝循环维持雷洛昔芬的水平，血浆半衰期为 27.7 小时。通过单次用药的结果推测多次用药的药代动力学。增加雷洛昔芬的剂量导致血浆时间浓度曲线下面积（ AUC ）增加的比例轻度下降。
排泄 服入体内的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在 5 日内排泄，主要通过粪便，经尿排出的部分少于 6% 。
特殊人群 肾功能不全：少于总剂量的 6% 经尿中排出， 一项 人群的药代动力学研究表明，经净体质量校正的肌酐清除率降低 47% 会导致雷洛昔芬的清除降低 17% 和雷洛昔芬结合物的清除降低 15% 。
肝功能不全：肝硬化和轻度肝功能不全（ Child-Pugh A 级）单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高 2.5 倍并与胆红素水平相关。
【适应症】
雷洛昔芬主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，能显著地降低椎体骨折发生率 ， 但髋部骨折发生率的降低未被证实。当决定给绝经后妇女选择使用雷洛昔芬或其他治疗（包括雌激素）时，需考虑绝经期症状，对子宫和乳腺组织的作用及对心血管的危险性和有利影响。
【用法用量】
推荐的用法是每日口服 1 片（以盐酸雷洛昔芬计 60mg ） ， 可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制 。老年人无需调整剂量。由于疾病的自然过程，雷洛昔芬需要长期使用。通常建议 饮食钙 摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素 D 。 或遵医嘱。
【不良反应】
无论其原因，参加研究的 12 ， 000 名妇女在治疗期间为 2 至 36 月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。在预防 组 人群中出现因任何不良反应而中断治疗者： 581 名使用雷洛昔芬的 病人 为 10.7% ，而 安慰剂组 584 名为 11.1% 。治疗 组 由于任何不良事件而中断治疗者 2 ， 557 名雷洛昔芬治疗病人为 10.9% ，而 2,567 名安慰剂治疗 组为 8.8% 。与使用雷洛昔芬有关的不良反应在雷洛昔芬治疗组和安慰剂组之间有显著 不同 （ p<0.05 ），叙述如下： 所有安慰剂对照的临床研究中静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓，肺栓塞和视网膜静脉血栓发生的频率约 0.7% 或 3.25 例 / 每 1000 病人 . 年 。与安慰剂比较雷洛昔芬治疗的相对危险性为 2.32 （ CI1.26 ， 4.26 ）。开始治疗的 4 个月静脉血栓栓塞事件的危险性最大。浅静脉血栓性静脉炎的发生频率少于 1% 。 与安慰剂比较使用雷洛昔芬的病人血管扩张（潮热）的发生轻度增加 （骨质疏松症的预防研究，绝经后 2 至 8 年，雷洛昔芬和安慰剂分别为 24.3% 和 18.2% ；骨质疏松症的治疗研究，平均年龄 66 岁，雷洛昔芬和安慰剂分别为 9.7% 和 6.4% ），不良反应多数出现在开始治疗的 6 个月，在以后则极少出现。观察到的另一个不良反应为 小腿痛性痉挛 （预防 组 雷洛昔芬和安慰剂分别为 5.5% 和 1.9% ，治疗 组 雷洛昔芬和安慰剂分别为 7.0% 和 3.7% ）还观察到的一个不具统计意义的改变（ p>0.05 ），但有明显的剂量趋势。即外周水肿在预防 组 雷洛昔芬组和安慰剂组分别为 3.1% 和 1.9% ， 治疗组 的发生率分别为 5.2% 和 4.4% 。有报道在雷洛昔芬治疗期间血小板数目轻度减少（ 6-10% ）。
上市后随访中有极少 (<1/10,000) 胃肠症状的报告如恶心、呕吐、腹痛和消化不良；皮疹；血压升高及包括偏头痛在内的头痛。有 13.5% 的雷洛昔芬和 11.4% 的安慰剂治疗的病人出现流感综合症。极少病例出现 AST 和 / 或 ALT 轻度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰剂人群中发生的频率相似。雷洛昔芬（ n=317 ）与持续的联合（ n=110 ）激素替代治疗（ HRT ）或周期（ n=205 ） HRT 的几个临床研究相比，雷洛昔芬治疗时乳腺症状和子宫出血的发生率显著低于任何一种 HRT 治疗方案。
【禁忌症】
可能妊娠的妇女绝对禁用正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者（ V TE ），包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏。 肝功能减退包括胆汁瘀积。严重肾功能减退者。难以解释的子宫出血者。雷洛昔芬不宜用于有子宫内膜癌症状和体征者、因为对这类病人的安全性尚未充分研究。
【注意事项】
雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性，这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的病人均需考虑危险－益处的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情况而需要长时间制动的病人应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前 3 天停药。直到上述情况被解决或病人可以完全活动才能再次开始使用雷洛昔芬。雷洛昔芬不引起子宫内膜增生。雷洛昔芬治疗期间的任何子宫出血都属意外并应请专家做全面检查。雷洛昔芬治疗期间最常见的子宫出血的原因是内膜萎缩和良性内膜息肉。绝经后妇女接受雷洛昔芬治疗的 3 年中，报道的良性内膜息肉为 0.7% ，而安慰剂治疗妇女为 0.2% 。雷洛昔芬主要在肝脏代谢。肝硬化和轻度肝功能不全（ Child-Pugh A 级）的病人单次使用雷洛昔芬的药代学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高 2.5 倍，并与总胆红素水平相关。雷洛昔芬在肝功能不全的妇女中的安全性和有效性未得到进一步的评价以前，此药不被推荐用于这类病人。如发现血清总胆红素， g 谷氨酰转氨酶，碱性磷酸酶， ALT 和 AST 在治疗中如有升高，就应严密监测。部分临床资料提示：在那些伴发因口服雌激素造成的高甘油三酯血症 (5.6mmol/L) 的病人中，雷洛昔芬可能会引起其血清甘油三酯水平的进一步上升。因此当有此类病史的病人使用雷洛昔芬时应监测血清甘油三酯水平。对于雷洛昔芬在乳腺癌 患者 中的安全性尚无足够的研究。目前没有关于雷洛昔芬单用或联合治疗早期或晚期乳腺癌的临床资料，因此只有当 患者 已完成针对其乳腺癌的治疗，包括辅助治疗后再应用雷洛昔芬进行骨质疏松的预防及治疗。因为缺乏与全身雌激素合用的经验，不推荐同时使用。雷洛昔芬不适用于男性患者。雷洛昔芬对减少血管扩张（潮热）无作用，对其他与雌激素有关的绝经期症状也无效。尚不清楚雷洛昔芬对驾驶和机器操作能力的影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
雷洛昔芬仅用于绝经后妇女。雷洛昔芬在有妊娠可能的妇女中禁用。怀孕妇女 摄入 雷洛昔芬可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠，应向病人说明对胎儿的可能损害（参见药理毒理）尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出，所以哺乳妇女不推荐使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影响婴儿的发育。
【儿童用药】
不适用。
【老年患者用药】
【药物相互作用】
同时摄入碳酸钙或含铝和氢氧化镁的抗酸剂对全身使用雷洛昔芬不影响。同时服用雷洛昔芬和华法令不改变两种化合物的药代动力学。但发现能轻度减少凝血酶原时间，所以当雷洛昔芬与华法令或其他香豆素类衍生物合用时需要监测凝血酶原时间。对已经接受香豆素抗凝的药物 在开始雷洛昔芬治疗后几周可能出现对 凝血酶原时间的作用。雷洛昔芬不影响对单次使用甲基强的松龙的药代动力学。
【药物过量】
【贮藏】
【规格】
【制造商】
美国礼来公司
http://www.bufotanine.com/html/0616/301e.html |
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