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中国通用名药发展研究报告——市场准入制度研究（2012年）已有2人参与
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中国通用名药发展研究报告——市场准入制度研究（2012年） 仿制药一致性评价即将开展，此举将进一步提升中国药品制造质量，从技术本源上推动行业优胜劣汰，应该是中国药品监管史上一个很大的进步，基于此各位关心医药投资的朋友有必要了解一下中国通用名药物的有关情况。药品是用于预防、治疗和诊断疾病的特殊商品，与公众健康息息相关。药品的可及性和可支付性对保障公众健康、满足公众日益增长的健康需求以及应对自然灾害和突发公共卫生事件、促进社会与经济和谐发展具有重要的战略意义。“通用名药”（Generic drug）是相对于在专利保护期内的原研药（Innovator Drug,全球基于系统开发研究结果而最早上市的药品）的一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药品牌名（brand-name）。通用名药在我国亦称作已有国家标准药或仿制药，对于化学药品而言，除了现行《药品注册管理办法》所规定的注册分类6，即“已有国家药品标准的原料药或者制剂”属于通用名药的范畴外，广义上讲，注册分类3类新药即“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”，也属于通用名药的范畴。 一、通用名药的发展环境及现状 1、全球通用名药发展现状 1.1 全球通用名药需求快速增长 通用名药是世界贸易组织(WTO)认定的一项巨大的社会公共财富，在全球公共卫生体系中的作用举足轻重，在全球医药市场的品种数量和处方量上都占绝大多数，发挥着维护公众健康的重要作用。 随着全球大批专利药物陆续专利到期，以及各国为减轻财政负担，控制医药费用支出，纷纷出台政策鼓励通用名药的开发和使用，控制高价专利药的使用，极大地促进了通用名药销售的增长。IMS Health 数据显示，2005年全球通用名药销售为1300亿美元左右，2010年已经达到2500亿美元左右，并继续以每年10～15%的速度增长，显著高于整体药品销售增长速度。预计2015年全球药品销售将达1.1万亿美元，通用名药的份额将从2005年的21%增加到2015年的40%左右（见图1）[1]。 1.2 各国大力推动鼓励通用名药的开发和使用 为控制日益增长的卫生费用支出，以及缓解全球经济不景气背景下经济下行的压力，世界各国特别是发达国家纷纷出台政策大力扶持通用名药的开发和使用，包括鼓励医保等加大对通用名药使用的支付力度。美国于1984年通过联邦立法(Hatch-Waxman法案)扶持通用名药产业，2007年FDA进一步实施“通用名药物价值和有效性项目”（Generic Initiative for Value and Efficiency，GIVE），使通用名药得到迅猛发展。至2010年，通用名药占全美处方药的处方量已由1984年的13%上升到78％，位居各药品消费大国之首。德国、英国也很重视通用名药的发展。德国于2006年推出“医疗经济最优化”法案(AVWG)旨在通过鼓励使用通用名药来降低处方药的整体价格，目前通用名药处方量占全国处方药市场比例也已超过50％；英国2005年将常用处方通用名药归类为“M类”以确保促进价格竞争，2010年英国卫生部开始对在初级医疗保健领域提高仿制药使用率征求意见，意欲将仿制药处方率从83%提高到88%，期望每年节省大约4900万英镑的费用开支，在“节省医疗费用的必要性”和“保障众多利益相关方”之间达到完美平衡。日本厚生劳动省于2007年公布《促进通用名药用药安全行动计划》，提出到2012年通用名药份额（以用量计算）达到30%的目标，而2007年9月其通用名药份额为18.7%；日本政府通过实行相关政策包括联合诊断程序、包干(flat—sum)报销体制，增加医院通用名药品的使用量。 与此同时，鼓励通用名药快速上市并合理使用也成为全球各药品监管机构普遍关注的重点之一。以美国FDA为例，近年来随着一批专利药专利期满，其通用名药的申请(简称ANDA)数量大幅攀升（见图2），批准数量更是快速增加。2011年FDA批准通用名药高达442个，2012年截至10月29日就批准了通用名药424个，其中以孟鲁司特为活性成分的通用名药26个，包括Teva、Mylan、Sandoz、DR REDDYS等大型通用名药公司，目标直指原研厂Merck每年近30亿美金的销售市场。 FDA针对过去5年中通用名药申请案数量比FDA经费和人员增加的幅度高出两倍的情况，为克服经费和人员不足造成通用名药审批无法提速的难题，还在管理策略上做了较大改革和探索：①对相关法规再次做出修订，制定颁布了“药品专利登记及ANDA停审期的管理规定”；②在2004年总统年度财政计划中，增加注入1300万美元专项经费用于通用名药审评管理；③改革通用名药审评、审批程序，缩短审评时间;④加强通用名药的公众教育和科学研究。特别是在2007年10月4日FDA通过“通用名药价值和有效性项目”，采用系列途径来配置FDA现有资源，以便能够审核和批准更多的通用名药；同时调整药物审批的优先次序，目的在于将市场上尚且没有通用名药的品种快速审批上市满足消费者的需求，并且通过通用名药上市和原研药的竞争来降低药物价格。为达到这一目的，美国FDA的药品评价研究中心下设通用名药品办公室(OGD)，专门负责通用名药的评审。相关公开发布的资料表明，通用名药审评办公室现有314人，其中化学125人、生物等效性/药理75人、项目经理/药剂师67人、微生物18人、医学总监5人、数学统计3人、IT 2人、行政/后勤19人。即使是在上述保障下，美国FDA的ANDA中位评审时间仍高达26.9个月，面对审评审批资源的缺乏，FDA提出通用名药使用者付费的方案，并在2012年实施通用名药ANDA收费的原则，每个申报品种收取20万美元的审评费用，以获得足够的资源包括增加审评人员重新达到对所有ANDA 180天审评期限的要求。 1.3 跨国专利药公司实施通用名药发展战略 目前，跨国制药公司正面临创新药上市乏力和已上市药品专利大规模到期、通用名药对其市场和价格冲击的双重压力。全球创新药物研发难度日渐加大，研发周期长（10-12年），研发费用高（10-15亿美元），进入临床的药物最终能够上市的概率不足10%，跨国制药公司创新药产出率持续偏低。2002年-2011年开发一个创新药的研发成本至少提高了60%，而FDA批准的新化学实体数量却未明显增加（见图3）[2]。另外，全球医药市场正迎来制药史上专利药品到期最多的时期，大量疗效好、消费市场稳定的“重磅炸弹”的药物即将专利过期。普华永道研究报告显示，到2015年国际前十大制药公司共有545亿美元销售额的原研药专利过期，全球更是高达820亿美元。专利药专利到期后，随着通用名药上市数量增加，药品价格最低将下降到同品种专利药价格的9%左右（见图4）[3]，这对跨国专利药公司造成巨大冲击。 上述背景下，除诺华公司一直重视通用名药业务外，辉瑞、赛诺菲一安万特、阿斯利康、拜耳等跨国医药巨头均开始大力发展通用名药。辉瑞保留通用名药部门Greenstone(绿石)，通过和印度公司结盟建立超过200个特许产品的业务部门，计划进入日本通用名药市场。赛诺菲一安万特保留子公司Winthrop(温思罗普)通用名药业务，并于2008年以19.2亿美元收购捷克通用名药公司Zentiva。日本第一制药-三共2008年以45亿美元的高价收购印度最大的通用名药公司Ranbaxy(兰伯西)公司，并于2010年成立新公司进入日本通用名药市场。目前，诺华旗下的山德士(Sandox)、辉瑞旗下的Greenstone和赛诺菲-安万特旗下的Zentiva年销售额均保持在10亿美元以上。 跨国制药企业在大举进军通用名药领域的同时，采取授权通用名药的方式降低通用名药竞争对手的销售额，进一步延伸其专利药的最大利润和市场的占有期。2011年12月全球销量额高居第一的降脂药物立普妥专利在美国到期后，由辉瑞授权的立普妥首仿药美国华生制药公司(Watson Pharmaceuticals, Inc.)的版本正式上市，获得180天市场独占权，有力避免了立即受到来自兰伯西仿制药的竞争。该药的价格与辉瑞品牌药相比，只有5%的折扣优惠，作为回报辉瑞将从销售收入中获得大额分成，从而实现了其成为通用名药物后的最大利润。 2、我国通用名药发展现状 2.1 我国成为通用名药国际竞争的重要市场 中国目前已成为全球第三大医药市场，包括中国在内的新兴市场是拉动全球药品销售增长的主要力量，在新兴医药市场中,市场增长将主要来自通用名药[1]。随着经济的发展，政府改善民生的投入大幅度增加，市场潜力巨大，中国正成为跨国制药公司发展通用名药的重要市场。国际性的大公司正通过各种途径纷纷参与到中国通用名药市场的竞争。例如，拜耳医药委托山东新华制药股份有限公司生产多种通用名药物，2008年还以近13亿元人民币收购包括“白加黑”在内的东盛科技启东盖天力制药有限公司止咳及抗感冒类非处方药业务；2012年来，阿斯利康在泰州中国医药城投资2.3亿美元建设其全球投资最大的独立生产基地用于生产通用名药；辉瑞和海正药业达成协议，投资2.93亿美元设立合资公司，提供非专利药的生产供应和市场分销；默克和先声药业正式签署框架协议，在中国成立合资公司发展通用名药……。 由于跨国制药公司在品牌、规模、资金等方面占据优势，加之在我国享受的一些优惠政策，使其通用名药物可获得巨大的利润。例如，2010年广东省集中采购最高零售价(粤价[2010]144号)某跨国制药公司原研药5mg氨氯地平在中国销售价格为39.91元人民币/盒（每盒7片，片剂），而在国际市场，IDA（荷兰采购机构，给其它国家买方供应药品）提供的5mg氨氯地平的价格：100片，2.75美元[4]。目前，通用名品牌药已占到多数跨国制药公司在中国销售总额的一半、占其利润超过50%。 2.2通用名药是我国医药卫生体系的重要支撑 基于我国目前新药研发的基础和实力,以及整个制药行业发展与市场需求状况, 今后10-20年我国还难以依靠自主创新药物满足临床一线治疗需求，通用名药在今后相当长的时期内仍将是我国医药卫生体系的支撑和基本保障。 通用名药居我国临床用药的主导地位。根据世界卫生组织的统计，接近80%的通用名药均在全球医院和卫生中心销售，即使在以创新药物为主体的美国，2011年其通用名药约占总处方量的80%，占美国药品总销售额3200亿美元的27%[5]。目前我国4000多家生产企业持有药品批准文号18.7万个。其中，化学药品批准文号12.1万，绝大多数为通用名药，占药品数量的95%以上。按照我国国家卫生统计数据推算，2011年我国医院药品市场规模达5033亿元，其中通用名药的处方量和市场金额均占有绝大多数。 通用名药是我国基本药物的基石，国家基本医疗保障制度的重要基础。《国家基本药物目录管理办法》规定，基层医疗卫生机构需要全部配备和使用基本药物，其他各类医疗机构也都必须按规定优先使用基本药物。2009版《国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)》所收录的307种药物，除第二部分102种中成药外，第一部分化学药品全部是通用名药。近年来各地增补的品种以及即将出台的新版国家基本药物目录，通用名药纳入品种还将增加。随着医疗保障覆盖面的不断扩大和保障水平提高，安全、高效、便捷和可负担的通用名药日益成为医保制度的重要基础。目前我国的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中的化学药有1000种左右，绝大多数是通用名药，占市场流通化学药的主流。随着我国人口增长、老龄化、城镇化加速，以及医保体系不断健全，作为医保品种核心的通用名药需求会不断增加，通用名药在整体用药中的比例会进一步提高。 2.3 我国已建立了完整的通用名药自主保障体系 我国是发展中国家中医药工业比较发达的国家之一，从药品总量上看也是发展中国家中少数达到药品消费能自给自足的国家，覆盖我国基本药物的全部化学药物和世界卫生组织（WHO）99%的基本药物。例如，为加强我国抗艾滋病药物的自主保障能力，在国家鼓励支持下，本土制药企业积极研发抗艾滋病通用名药物，临床一线治疗的6大类19种药物均已批准上市，完全能够满足我国艾滋病患者的基本用药需求。 我国同时也具备应对自然灾害、突发性公共卫生安全的重大通用名药的快速自主研发和产业化的保障能力。2005年我国发生高致病人禽流感疫情时，国内相关研究机构和生产企业联合攻关实现疫情防控药物磷酸奥司他韦的产业化；在2009年全球甲型H1N1型流感疫情中，又突破该药大规模产业化的技术瓶颈，在4个月内完成国家2600万人份储备药品的生产，并成功研制出具有完全自主知识产权的针对流感疫情中受影响最大的儿童用药—磷酸奥司他韦颗粒剂，为疫情的防控提供了充足的药品保障和完整的药物体系，受到世界卫生组织的高度赞赏。 我国通用名药临床覆盖面和产品链与国际基本一致，可生产全球2000多种化学原料药中的1600种。在药品制剂领域，我国可生产化学药品制剂60个剂型4500余个品种。 截至2012年10月，我国获准上市的药物品种覆盖我国临床19大类的治疗领域，满足了临床治疗的基本需求（见表1）。 我国生产的通用名药原料药与制剂正加快进入国际市场。我国是世界最大的化学原料药生产国和出口国，中国化学原料药的57%用于出口，2009年出口165.59亿美元，占药品出口金额的80%。维生素、抗生素、解热镇痛药等大宗原料药主导了国际市场，他汀类、普利类、沙坦类药物等特色原料药逐渐成为新的出口优势产品。目前，我国通用名药原料药质量有较大提高，通过美国FDA检查和获得欧盟COS证书的产品达到300多个，其中获欧盟COS认证数量158个；在美国FDA进行DMF备案的品种数量已达472个。制剂生产方面，截至目前我国通过美国和欧盟cGMP（动态药品生产管理规范）认证的制剂企业达到30多个，具有一定的竞争力，如浙江华海、浙江海正、江苏恒瑞、北京赛科等，在欧美注册的制剂品种达到20多个，日渐增多的企业按照国际先进标准组织生产，为我国通用名药开拓国际市场拓宽了道路。 我国通用名药的发展得到国家有关部门的重视和大力支持。国家重大新药创制重大专项设立了大品种改造的专项对产业化难度高的品种进行支持；国家发改委、国家工信部、财政部和卫生部四部委在加快培育和发展战略新兴产业专项中联合组织实施《通用名化学药发展专项》，通过大力支持以实现新到期专利药的自主生产来大幅度降低患者用药成本，鼓励制剂国际化发展能力建设以提高药品的生产质量。 2.4 我国通用名药发展面临的主要问题 2.4.1 我国通用名药发展面临的主要问题及表现 中国虽然已成为世界制药大国，但还不是制药强国，通用名药的发展面临严峻的挑战，我国通用名药发展中凸显出的一些现象和问题是需要深入研究的。 第一，通用名药重复开发严重，国家食品药品监督管理局已批准国产药品批准文号188139个，共涵盖了4335个品种，表明其中很多品种都有重复文号或生产，如葡萄糖及其制剂批准文号2383个，氯化钠及其制剂批准文号1151个，葡萄糖氯化钠注射液批准文号1152个，左氧氟沙星及其制剂批准文号也高达818个。在经历多年快速发展、全面整顿后，随着国家宏观调控政策的实施，药品研发和申报在总数上已趋于理性，但重复研究、重复申报的情况仍然存在。目前，国家药品审评中心仿制药（也即通用名药）的待审评量为3950个。这些品种包括大量重复申报、临床现有供给已经过量的品种，其中已经批准20家以上上市许可的品种占到58%，例如苯磺酸氨氯地平片已有62个文号数量,但仍有22家重复申报，辛伐他汀片有116个文号，仍有20家仍在申报。2012年10月国家药品审评中心在审的重复申报品种和已批准上市品种的对比情况见图5，图6和图7。图略 在诸多治疗领域上，通用名药的研发和生产存在“过剩”现象，但是也有一些治疗领域却存在临床无药可用或供应不足的窘境，“过剩”和“短缺”并存。基于国家药品审评中心目前在审品种数据，对我国仿制药申请的品种构成进行分析发现，在审的仿制药品种中，既有大量重复申报的品种，也有临床亟需的品种陷于其中。当前社会需要公平原则，按此原则，如果要审临床亟需的、排队在后面的品种，则应该先审排在前面的、已有大量重复申报品种，这种绝对公平的原则和国家、公众、患者乃至行业的整体利益均相违背。现行制度在审评顺序上并未区分重复申报品种和临床亟需品种的优先级，加速临床亟需药品的注册审评审批无法可依。要打破这种公平中的不公平，需要制度的声音和力量！ 第二，注册审评审批耗时过长，延缓了通用名药的上市进程。根据国家药品审评中心的统计数据，对于需要进行人体生物等效性试验的通用名药物审评时间总计长达4年以上。与此同时，《药品注册管理办法》规定，对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。审评审批在通用名药的研发注册过程中占时过长，无形中延长了原研药的专利保护期，损害了通用名药申请人的正当利益，也使公众不能及时获得质优价廉的通用名药。 第三，基于商业规模的研发能力不足，难以迅速形成生产力保证市场供给。由于研发不能深入，人力、财力投入不足，忽视实验室研究向商业生产的转化，很多已经提出注册申请的药品特别是具有一定技术难度的药品不能实现规模化生产。例如，SFDA于2011年8月1日发布了《关于开展替加环素、地西他滨和恩替卡韦生产现场有因检查和验证工作的通知》（食药监办注［2011］131号文），要求上述品种的申请人如已实现工业化生产可提出生产现场检查申请。截止2012年2月底,已经提出地西他滨注册申请的11家企业和替加环素注册申请的12家企业，均只有4家企业提出生产现场检查申请。仅1/3的申请企业能够“举手发言”，也就意味着2/3的企业尚不具备工业化生产能力就提出了注册申请。 另外，与通用名药开发水平较高的国家和地区相比，我国通用名药在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方面存在很大差距，原料和辅料的研发深度不够，关键辅料和进口产品存在差异，即使是普通制剂。一些药品生产企业质量意识淡薄，执行GMP要求不彻底，为降低生产成本，不惜偷工减料，使用如“毒胶囊”之类质量存在问题的原辅料。国务院《国家药品安全“十二五”规划》中也明确指出，“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，“一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品”。 2.4.2 问题产生的原因分析 上述问题及现象产生的原因复杂，且各种原因相互交错、相互影响。概括而言，有以下四类原因： 第一，通用名药市场准入制度不完善。例如，未建立上市许可人制度，未建立原辅料的DMF制度，未建立专利链接制度，未建立处方药和非处方药分类管理制度，缺乏对国家重大需求、临床亟需品种的优先审评机制等等。具体到通用名药的上市注册，我国对通用名药实行的“一报二批”制度，即人体生物等效性试验批准制度，客观上割裂了通用名药研发的自然进程，大大延长了通用名药从立项研发到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效性试验完成之前实施，不符合通用名药研发的客观规律；缺少类似美国FDA“橙皮书”的法定被仿产品目录，在通用名药的研发中不能有效落实“仿品种而不是仿标准”的理念，研发目标仅定位于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药物。 第二，我国医药产业“多，小，散，低”的产业格局没有根本改变，研发投入不足，创新能力不强。我国有近4800家制药企业，普遍规模较小，产品同质化现象严重，竞争激烈，加之现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，企业难以清晰预测药品上市后的市场前景，只好将资源分散于更多的项目、储存药品文号来规避风险，或过度关注产品定价阶段的排他性，而忽视产品本身的临床优势盲目立项开发，这是造成低水平重复申报的重要原因之一。企业按照高标准开展高质量药品研发的积极性不够，不熟悉国际先进的研发理念或不原意按照先进理念开展研发，不了解药品研发的技术进展和要求变化，固守历史经验；另外，在研发组织能力、人才、诚信等很多方面也存在不足。 第三，审评能力严重不足，不能满足我国通用名药快速发展的要求，体现在审评人员的数量少、专业不全、能力不足。审评人员数量和专业构成上，国家药品审评中心负责通用名药审评的部门仅有17人，涵盖了合成、分析、制剂专业，但是缺少制药工程、临床药理、微生物等方面的专业人才。截至2012年6月11日，不包含该部门承担的大量补充申请审评任务，仅ANDA申请审评任务已达3303个，人员数量和任务量严重不匹配。由于我国尚未建立起审评机构和工业界人才自由流通的机制，审评人员多来自大专院校、国有研究机构，尽管有一定的实验室工作经验，但是总体而言缺少完整的药物开发的工作经验，缺少药品生产和质量控制的知识和经验，对药物研发的理解不深，对药品生产和质量控制的认识不到位；同时，知识更新跟不上制药技术的发展，对先进理念、最新技术的学习研究不够系统深入，审评中执行技术指导原则过于僵化或流于形式。在生产工艺、杂质谱分析和杂质控制、微生物学、生物等效性等诸多方面，我国的审评能力和国际水准尚有较大差距，亟需提高。 第四，国家相关政策是影响我国通用名药研发投入和发展的重要因素，国家针对通用名药的产业发展规划需要进一步明确，上市后招标、定价、医保、报销等机制也需要不断完善。例如，定价机制直接影响通用名药的研究质量和药品质量，国产药定价的不合理影响企业按照国际通用技术标准开展高质量药品研发的积极性，过低的价格同时影响到药品生产全过程的控制和质量保障。忽视药品疗效和安全的关键属性而过分关注价格的低下将产生安全的隐患和直接影响国产药品的国际竞争能力。 本研究报告第二部分重点针对我国通用名药市场准入机制进行分析，后续将陆续针对其它原因分析发布相关研究报告。 二、国内外通用名药市场准入制度的比较 1、国外通用名药市场准入制度 全球各药品监管机构均针对通用名药的市场准入建立了适合本国国情的制度体系，其中以美国FDA最具代表性。 美国医药产业总产值占GDP比重2.1%，系其国家支柱产业之一。1984年前由于任何侵犯医药知识产权的通用名药的开发都会面临司法诉讼和巨额的经济赔偿，故截至1984年总计有约150个专利期届满的原研药物无人开发，此阶段通用名药市场发展缓慢，其直接后果是市场上药品价格居高不下，严重影响了药品可及性。 为此，美国国会于1984年通过了《药品价格竞争和专利期恢复法》（简称Hatch-Waxman法案），对《食品、药品和化妆品法》做了重大修订，该修正案规定了通用名药的批准过程,为审批通用名药创建了简化、快捷的通道—简化新药申请(ANDA)，即允许通用名药企业引用NDA中已经得到证实的安全和有效性，只需证明通用名药与品牌药具有相同的有效成分、剂型、药效及生物等效性即可，法案的出台被认为是通用名药发展的里程碑。 该法案还开创性地在药品注册审批过程中引人了专利链接机制，提出了180天首家通用名药上市的市场专营保护期条款和30个月专利诉讼遏止期条款，这对美国制药产业影响极为重大，是对美国药品管理的一项重大改革。 在其后的二十几年中还相继颁布了《通用名药品实施案》(1992)(GenericDrug Enforcement)、《更容易获得可支付药品法》(2003)(Greater Access to AffordablePharmaceutical Act,GAAP)和《处方药和医疗保险促进现代化法》(2003) (PrescriptionDrug and Medicare Improvement Act)，药品专利登记及ANDA停审期的管理规定（2003），建立了一套完整的通用名药市场准入制度体系。特别是在2007年10月4日FDA通过“通用名药价值和有效性项目”[6]，采用系列途径来配置FDA现有资源，以便能够审核和批准更多的通用名药；同时调整药物审批的优先次序，目的在于将市场上尚且没有通用名药的品种快速审批上市满足消费者的需求，并且通过通用名药上市和原研药的竞争来降低药物价格。该制度一经实施，2007年当年度FDA批准的通用名药多达682种，同比增长高于30%，而截止到10月29日，2012年度批准的通用名药高达424个；此后,又通过了通用名药审评收费法案,更加有力地保障了通用名药审评的资源配置。 当前，美国FDA针对通用名药的注册申请采用“一报一批“的简化程序，即申请人按照要求完成人体生物等效性研究证明仿制药和原研药生物等效性后提出注册申请（ANDA申请），一并提交CMC（即我国的药学研究资料）、生物等效性以及包装标签等资料，人体生物等效性试验不需要FDA的批准。如果有必要，FDA会针对ANDA申请开展批准前的现场检查，检查的首要目的是考察申请人是否为商业生产做好准备，其它目的包括现场资料和申请资料的一致性、数据完整性等，检查开展之前尽可能完成CMC资料审评。另外，美国FDA将所有批准上市的药品收录于橙皮书（Orange Book，Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），橙皮书中既包含了上市药品的基本信息、专利状态等，同时也指明了哪些药品可以作为仿制药开发的参比制剂（Reference Listed Drug，简称RLD），明确了在美国开发通用名药物的法定仿制对象和技术基准。 美国FDA在通用名药的注册上市阶段建立了专利链接制度，既重视知识产权保护，同时也鼓励专利挑战。 《Hatch-Waxman 法案》规定，通用名药企业在提出ANDA申请时除提供生物等效性试验数据外，还须对橙皮书所列出的专利进行认证。如果通用名药企业认为其药品不会对相关专利侵权，或者认为相关专利本身无效，则可对相关专利进行所谓“第四段认证”（paragraph IV certification）。对于第一个提出“第四段认证”的企业，如果其成功获批上市，FDA应授予该企业对于相关通用名药180天的专营权，即在该期限内不批准其他通用名药申请。此项条款对于通用名药行业有巨大的激励作用，由于价格竞争的因素，是否获得180天的专营权对收益可以产生5～10倍的区别。统计在橙皮书所列的12751个专利药中有10072种药品都有其通用名药的仿制对手。因此，尽早对高收益药品提出第四段认证申请就成为众多通用名药企业追求的目标。经过专利链接制度筛选上市的通用名药，因其涉嫌专利侵权的可能性较低，有效促进了通用名药的上市—该制度的实施将美国通用名药处方量提高至现在约80%的市场占有率，有效平抑了创新药物所造成的垄断高价，提高了药品可及性。专利链接制度有利于实现经济效益和社会效益之间的有效平衡，在促进创新药产业和通用名药产业发展上取得双赢，在药品的可获得性和可支付性上取得动态平衡。 迄今为止，美国FDA还针对通用名药的研发和注册发布了27项指导原则，加之其它通用的技术指导原则包括ICH指导原则，构建了完善的通用名药研发的技术指南。 2、国内通用名药市场准入制度 改革开放30余年来，我国的药品注册管理法律法规经历了不断的补充、修订和完善的过程，丰富了各项管理规定，逐步将药品注册管理法律法规从简单、粗放的条款模式发展成为具备一定科学性和系统性的体系模式。目前，我国已初步建成了以《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》为核心的、包括相关法律、法规、规章等在内的多层级的药品注册监管制度体系，建立了省、国家两个层级的仿制药（即通用名药）注册申请的监管流程，发布了包括《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》、《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》等近20项指导原则和技术要求指导通用名药的研发和申报。 根据《药品管理法》的规定，我国通用名药的注册申请采用“一报两批”的程序，即人体生物等效性试验需要国家食品药品监督管理局批准后方可实施。申请人提出仿制药注册申请后，国家食品药品监督管理局先针对是否同意开展人体生物等效性试验进行审评审批,申请人根据审批意见完成等效性研究后,国家食品药品监督管理局再针对是否同意上市进行二次审评审批。另外，《药品注册管理办法》规定仿制药的生产现场检查需要在生物等效性研究之前开展,具体而言是在仿制药申请受理时由省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。 3、我国通用名药市场准入制度的核心问题 随着国家经济和医药市场的迅速发展，我国医药工业已处于关键的转型期；今后一段时间，由于原研药专利集中到期，医药工业界也将迎来通用名药发展的黄金时期。一手抓创新药研发，解决未满足的疾病治疗需求，一手抓专利过期通用名药的开发，解决公众用药的可及性和可支付性问题，是我国医药产业发展的两个重要战略。但是由于市场准入制度的不健全、不科学，在当前医药工业快速发展阶段已引发诸多矛盾，对发展战略的实施产生了严重的负面影响。除了前述上市许可人制度、原辅料的DMF制度等诸多对全局产生影响的制度需要尽快建立完善外，针对通用名药，当前亟需解决的影响其发展的核心问题还有以下几个方面： 第一，通用名药的“一报二批”制度，即人体生物等效性试验的审批制度严重制约了通用名药的发展。基于控制人体试验风险的目的，我国对通用名药的人体生物等效性试验实行批准制度。在这项制度实施早期，由于申请人、等效性试验的承担机构经验不足，确对控制风险发挥了一定作用，但是随着我国药品研发经验的积累、能力的提升，控制通用名药人体试验风险的途径和措施已经多样化，并且通用名药与原研药活性成分、给药途径、给药剂量等均相同，有丰富的原研药的安全性信息可供参考，人体试验的风险本就可知、可控，继续实施人体生物等效性试验批准制度的必要性已经不存在。通用名药的研发中，人体生物等效性试验是确定处方工艺的关键依据，仿制产品的处方工艺需要根据人体生物等效性试验的结果进行调整或最终确定，该项研究应自然融入处方工艺开发的进程，等效性试验的批准制度人为割裂了通用名药的研发进程，按当前审评审批进度计算，至少使通用名药的上市进程延缓两年以上。另外，在证明仿制药和被仿原研产品人体生物等效之前，仿制药的处方工艺并未最终确定，申请人按照申报的处方工艺生产样品开展生物等效性研究，如证明不等效，还需要进一步调整处方工艺或重新进行研发，针对生物等效性研究申请的审评变得毫无意义，极大地浪费了审评资源。 第二，仿制药的生产现场检查在申请受理时开展不符合仿制药研发的基本规律。仿制药研发的基本思路是，首先分析原研产品的质量特性，以原研产品的质量特性为目标进行处方工艺开发以及质量对比，对于固体口服制剂在确定初步的处方工艺后，进行人体生物等效性研究以证明仿制药和原研药质量一致、生物等效，并基于等效性证据最终确定处方工艺、建立质量控制体系。生产现场检查的首要目的是考察申请人采用申报的处方工艺能否实现商业规模生产，理论上，应在生物等效性完成之后，结合技术审评中发现的问题开展。但是，按照当前的仿制药注册流程，在申请受理时并未完成生物等效性研究，意味着仿制药的处方工艺并未最终确定，此时投入大量监管资源开展生产现场检查的目的性不明确，而申请人为了应对生产现场检查，也需要投入大量人力、物力针对尚未定型的处方工艺开展工艺放大研究，造成监管资源和研发资源的浪费；同时，这种制度使得申请人无法根据生物等效性结果调整处方工艺，部分申请人为此不惜造假。 第三，《药品注册管理办法》规定，已有多家企业生产的品种，开发仿制药时应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究，但迄今为止，我国尚未建立类似美国FDA“橙皮书”的法定被仿产品目录。由于没有法定被仿产品目录，在通用名药的研发中不能有效落实“仿品种而不是仿标准”的理念，研发目标仅定位于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药物；在同品种有多家企业生产的品种上市的情况下，被仿产品的选择没有统一标准，一些按照仿制药身份上市的产品也能作为被仿制药，由于人体生物等效性试验误差的传递，使得上市的仿制药和原研药之间、各仿制药之间是否等效成为一笔“糊涂账”，严重影响临床用药的安全有效。 第四，专利链接制度设计缺失，缺乏专利挑战制度。美国实施专利链接制度，在“橙皮书”中明确列出药物所涉及的所有专利和市场专营保护期信息，明确了通用名药上市注册审批过程中出现专利侵权纠纷问题的行政救济途径，避免了大量涉嫌侵权的药品被批准上市情况的出现，有效降低了专利侵权的发生率。该制度实施以来，通用名药上市后所引起的专利纠纷受理数仅占到药品专利纠纷总数的6%。 与美国相比，我国仿制药注册过程中的专利链接制度尚处于起步阶段，通用名药上市过程中所涉及的专利纠纷的解决机制尚未健全，如专利申明审核与提起诉讼机制、因处于专利纷争状态的审评停摆机制、解决专利纷争后的审评恢复和终止机制等，由于专利链接制度设计上的缺失，使得我国的药品专利纠纷数量一直居高不下，也干扰了审评审批工作的正常运转。因此，完善我国专利链接制度势在必行。 同时，美国鼓励通用名药申请人挑战原研者的专利以防止“专利常青”，并给予成功的专利挑战者为期6个月的市场专营期。许多专利原研药当初为尽快进入市场，其晶型、制剂处方、制备工艺等方面并不是最好、最先进和最有效的，因此通过技术创新，实现专利挑战是通用名药再创新的最佳体现，并且从另一方面鼓励高品质的研发、高质量和可靠产品的研发。比如2012年美国FDA批准孟鲁司特为活性成分的通用名药26个，原研公司孟鲁司特制备工艺专利涉及贵金属催化的偶联反应，分子手性中心的形成需要使用昂贵的手性还原剂或手性催化剂,合成难度大，生产成本居高不下，而仿制厂家通过技术创新，采用生物酶法仅用6步反应替代原专利12步反应，生产成本极大下降，质量更有保障，可以显著降低Meck公司原研药的价格。 三、关于完善我国通用名药市场准入制度和相关政策的建议 为大力推动通用名药在我国的发展，发挥通用名药在国家基本药物保障、公共卫生安全、医疗保险中的重要作用，解决临床亟需用药的问题，提升我国医药产业的发展，需要对通用名药的市场准入制度进行进一步完善和修改，如针对临床亟需和国家重大需求的品种建立优先审评制度；建立适合我国国情的药品专利链接制度，建立以鼓励技术创新为核心的专利挑战制度；遵循科学规律建立符合国际规范的通用名药一报一批制度；针对商业化规模建立的药品全过程核查、审评制度，形成科学、严格、高标准的通用名药研发、审评、审批体系；同时为鼓励高技术难度通用名药的快速研发和产业化，应逐步打破专利过期的进口药品的超国民待遇制度，并建立完整配套的招标采购、定价和支持制度。 1、尽快研究解决我国通用名药市场准入制度的核心问题 SFDA于2011年至2012年间以替加环素、地西他滨和卡培他滨等品种为试点探索通用名药审评的“举手发言”机制，将生产现场检查和技术审评有机结合，审评的重心由纸质资料审评转向对申请人生产能力和质量控制能力的考查，切实保证批准上市的药品能够实现商业规模生产并建立完善的质量管控措施，目前这项试点工作已经基本结束，取得了良好效果。建议在这项工作基础上，采用小范围试点可行后再全面实施的策略完善我国通用名药市场准入制度。 为同时探索构建临床亟需仿制药的优先审评审批制度，建议采用临床亟需通用名药开展小范围试点，尽快建立通用名药的“一报一批”制度，并将生产现场检查后置到技术审评过程中，进一步调整审评策略。同时，开始着手建立我国通用名药研发的被仿产品目录产生机制，逐步建立法定的被仿产品目录。 试点品种应具备以下条件： 1）具有较高临床价值，且临床需求尚未有效解决； 2）实现工业化生产、能够形成有效供给； 3）按照国际技术标准建立全面、系统的药品质量控制体系。 纳入试点的品种人体生物等效性试验由伦理审查机构负责审查和批准。 另外，建议进一步推动药品注册技术要求与国际接轨，鼓励企业和研发机构基于新理念和模式，如QbD（质量源于设计）等开展通用名药的研发与申报，培养基于商业规模的研发能力，切实提高产业化技术水平。建议尽快全面实施药品注册申请的CTD（药品注册通用技术文件）格式申报，提高我国药品研发的技术水平。 2、制订我国通用名药的产业发展规划推动产业结构调整 清晰的产业发展规划是引导产业发展的航标，也为各项政策的制订指明方向。目前，国务院以及负责宏观调控的一些部委针对医药产业发布了相关产业发展规划和目标，对引导产业发展发挥了重要作用，但需要进一步的整合明晰。当前“多，小，散，低”的产业格局并不利于我国医药产业的发展和参与国际竞争，也不利于保证上市药品的安全有效，需要深入研究并进行结构调整，以进一步提高制药企业的市场集中度，成长一批能够和国际大型制药企业抗衡的本土制药企业，整体提高行业的质量意识和质量保障能力，提升行业的创新能力等。 医药产品的研发、生产和销售已经实现全球化，进军国际市场、参与国际竞争也是我国医药产业发展的必然。近几年，我国通用名药进入国际市场特别是欧美主流市场的步伐加快，但在过程中也暴露出一些问题，例如我国和其它国家市场准入制度的差异、技术标准和申报资料格式的差异、GMP标准的差异以及未参加国际互认等等，都给我国医药产品进入国际市场造成了一定障碍。 建议有关部委和行业主管部门进一步研究制定行业发展的整体规划，借鉴国际成熟经验，结合我国国情，明确实施步骤，推动医药产业的发展，实现我国药品监管制度与国际接轨。 3、完善国家配套的相关政策措施促进我国通用药的发展 为推动通用名药的健康、有序的发展，除在市场准入方面进行完善，还需要给予质优通用名药相对原研药价格“优惠”的程度：我国《药品政府定价办法》已经对于原研药与通用名药的价格差价率作了限定，但这个上限较为笼统建议根据外资企业进人我国的年份、专利过期的长短、生产国的药品标准、药物经济学评价的结果等一系列因素将差价率调上限整到一个合适的位置。需要在保护原研药生产企业利益的同时也要保护通用名药生产企业利益，使二者趋于平衡，更加能够发挥通用名药在基本药物保障、公众健康可负担性的重要作用，促进药品政府定价不断趋于合理。 对于达到等效的同质化的通用名药给予组合鼓励政策：经过第三方评价达到和原研药物同质要求的通用名药，国家应在定价、医保、招标采购、科技经费支持进行组合政策给予大力鼓励和发展，鼓励企业推动发展同质优价的好的通用名药，让公众吃的上好药、吃得起好药、惠及民生的同时降低国家医保费用的支出，促进我国制药企业走国际化、优质化的创新发展之路，建立中国的品牌通用名药。 本研究报告的核心目标是为了解决目前我国通用名药发展中存在的若干制约瓶颈，加快我国高质量通用名药的发展，向公众和医疗卫生保障机构推出更多临床所需的通用名药，满足人民群众日益增长的对高质量药品需求，通过通用名药的发展竞争性降低专利到期进口药的价格，减少国家卫生费用的支出，提高公众健康支出的可负担性，由于时间仓促，研究内容还有待完善，课题组将进一步深入研究，也欢迎社会各界参与，共同促进公众的健康。 通用名药物品种产业技术创新战略联盟 撰 |
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2楼2013-08-15 17:24:42
3楼2016-07-17 23:43:04
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