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hf1829

木虫 (小有名气)

[交流] 细支气管肺泡癌

细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)在WHO分类中归于肺腺癌。自1876年Malassez报道本病以来,尽管进行了广泛的研究,不但病因发病机理未阐明,而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型,还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。近年来发达国家的一些研究资料表明,BAC的发生率明显上升。Barsky等[1]统计分析了1955~1990年1 527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现,鳞癌从56.1%(1955~1960年)下降至22.2%(1986~1990年);同期,肺腺癌(包括BAC)从14.6%上升至46.5%,大大超过鳞癌。BAC的增长尤为显著,1955~1960年仅占肺癌的5%,70年代以来迅速上升,至1990年已达24%,几乎与鳞癌相等。而非BAC肺腺癌变化不明显,表明肺腺癌的上升主要是BAC发生率增长所致。这与Auerbach(美国1991年)和Ikeda(日本1911年)的研究结果大致相同。


  BAC患者平均年龄低于非BAC腺癌,前者为59.2±11.5岁;后者为64.1±13.5岁。女性肺癌1/4以上为BAC,十分突出[1]。


  一、BAC的组织学分型


  BAC在镜下观察其基本特征和4项诊断标准(周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型,如Manning等将BAC分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将BAC分为4型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将BAC分为3型[2]:粘液型、非粘液型和硬化型。


  1.粘液型:约占BAC的42%,形态改变与Maning等的Ⅰ型BAC和阎培莎、李维华[3]的粘液型基本相同。细胞呈杯状细胞样,光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征,往往无间质纤维化,间质无慢性炎症细胞浸润,形态学上很难与转移性腺癌,特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。


  2.非粘液型:约占48%,与Manning等提出的Ⅱ型BAC基本相同。细胞呈立方形或柱状,表面拱出,可有多核巨细胞,嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生,淋巴细胞浸润;电镜观察见瘤细胞有Clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的特点。Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的BAC可出现核内包涵体,其性质未确定,一般认为是表面活性物质阿朴蛋白(surfactant apoprotein)。


  3.硬化型:约占10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于“疤痕”,是疤痕诱发癌,还是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化?尚不清楚,有实验证明肿瘤内的胶原是新生的,支持疤痕是结果而不是原因。以上3型以非粘液型预后较好。


  从组织学分型可以看出,BAC实际上是一类异源性肿瘤,可能来源于细支气管上皮的Clara细胞、化生的粘液细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞,向不同方向分化从而显现不同的表型。


  二、BAC的大体分型[1~3]


  BAC发生于细支气管肺泡,故大体表现为周围型或弥漫型,周围型肺癌约41%为BAC。根据肿瘤结节的数量,周围型分为单个结节型和多结节型。单个结节型约占38%,多结节型25%,弥漫型37%,多结节型又可以进一步分为3型:(1)1个肺叶内有多个互不相连(多中心)病灶(占16%);(2)一侧肺累及多个肺叶(6%);(3)双侧肺受累(3%),过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。最近有文献报道,部分病例结节是多克隆起源,提示多结节型不一定都是肺内转移,也可能是多中心发生,多结节型可以发展成为弥漫型。BAC的临床表现和预后与大体分型关系密切,例如多数患者病变累及一侧肺,且病灶位于肺外周部,单个结节,不影响大支气管,可以长期无症状,40%~60%患者因其它原因做胸部X线检查时发现。弥漫型患者预后较差。


  三、BAC的免疫组织化学


  BAC的免疫组化研究比较广泛,涉及肿瘤的标记,基因蛋白,生长因子,以及肿瘤的间质成分等。


  1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP):是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白,分子量7 200~10 000,其抗体可与表面活性物质特异性结合,对诊断Ⅱ型肺泡上皮分化的BAC有特异性[3]。此外,还有分子量为35 000的阿朴蛋白SAP35。


  2.KP16D3蛋白:KP16D3单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取,KP16D3蛋白,再用蛋白免疫小鼠制备的单抗,KP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌,正常的和增生的Clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映Clara细胞与Ⅱ型细胞在胚胎发生学上有联系),非粘液型BAC阳性,粘液型BAC、鳞癌、腺泡状腺癌、小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比SAP强。文献报道用于BAC诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备,还不能广泛应用。


  3.CD44V6[4]:CD44是跨膜糖蛋白家族,其异构体CD44V6与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化,不管是BAC粘液型或非BAC腺癌均不表达CD44V6,向Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达;浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达,表明CD44V6,表达与肿瘤的浸润进展相关。


  4.整合蛋白(Integrin)[5]:二聚体的跨膜蛋白,由α1-6,V,β1~4等亚单位组成,介导细胞与细胞,细胞与周围基质之间的相互作用,从而影响一系列生理、病理过程,包括肿瘤的浸润转移等。支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同,不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样,BAC的表达与正常的肺泡上皮基本一致,α1,3,β1强表达,αV弱表达,其它亚单位皆不表达,非BAC腺癌α3.6.V.β1强表达,β4中度表达,整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别BAC与非BAC腺癌和转移性腺癌。


  5.表皮生长因子和转化生长因子[6]:生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子,有些癌基因可以直接表达生长因子,若持续大量表达可通过自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长,乃至恶变。有关BAC与生长因子的关系报道甚少,我室用免疫组化方法检测了BAC和增生的细支气管肺泡上皮(BAH)的表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α、β(TGFα、TGFβ)、表皮生长因子受体(EGFR)、转化生长因子β受体-1(TBR-Ⅰ)、以及细胞信息传递的关键成分蛋白激酶C(PKC),结果正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞EGF、TGFα均阴性。BAC、BAH阳性,BAC的阳性率与阳性强度比BAH高,轻中度不典型增生EGF、TGFα表达弱阳性,重度不典型增生表达强阳性,正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞EGFR、PKC少量细胞阳性,BAC、BAH表达均增加,二者阳性率无差异,但强阳性率BAC高于BAH。


  以上结果揭示不典型增生,尤其是重度不典型增生和癌变的细支气管肺泡上皮细胞可合成分泌EGF,TGFα,TGFβ,通过自分泌作用于自身的EGFR,TβR-1,可能对细胞的增生,恶性转化和癌细胞的生长起重要作用。


  6.细胞外基质[7]:有作者用免疫组化方法研究了BAC和非BAC腺癌细胞基质的层粘连蛋白(LN),纤维粘连蛋白(FN),Ⅲ型和Ⅳ型胶原。发现粘液型、非粘液型以及硬化型边缘部位的癌有完整的基膜;硬化型中央部包埋在纤维间质中的腺体和非BAC腺癌一样,基膜断裂消失。另有报道,Ⅰ型BAC(Manning分类)LN和Ⅳ型胶原包围瘤细胞形成基膜结构,与邻近正常组织的基膜一样呈线状。FN广泛分布于肺间质,并沿基膜呈斑点状分布,Ⅱ型BACⅣ型胶原和FN呈斑点状或线状,LN消失或在细胞周围呈断裂的短片,与非BAC腺癌所见相同。作者认为根据基膜的表现只有Ⅰ型BAC符合WHO的标准。


  四、BAC的癌基因变化


  尽管癌基因的致瘤作用受到人们的重视和研究,但有关BAC癌基因变化的文献报道不多,且实验结果不完全一致。


  1.ras基因:ras基因是具有生物学普遍意义的原癌基因,由K-ras,H-ras和N-ras组成ras家族,其表达产物为p21蛋白,被认为是肿瘤发生的“启动因子”。Rusch等[8]用PCR扩增、寡核苷酸杂交技术检测20例BAC的ras基因,仅2例有K-ras第12MM子突变,经扩增产物测序证实,这2例均为第Ⅰ期,有吸烟史。20例均无H-ras、N-ras突变,看来ras基因突变并不常见,不是BAC发生的重要因素,吸烟似与K-ras突变有一定联系。Marchetti等[9]用同样方法检测了50例BAC,50例非BAC腺癌的K-ras基因,36%的BAC、26%的非BAC有K-ras第12MM子点突变,GGT→TGT(48%);或GGT→GTT(43%);或GGT→GAT(9%),BAC与非BAC基本相同,而10例粘液型全部有K-ras突变,40例非粘型仅9例(23%)、8例硬化型仅2例(25%)K-ras突变,粘液型明显高于其它3型,后三者之间无差异。作者认为BAC为一类异源性肿瘤,粘液型的生物学特性不同于其它型。


  2.p53:有野生型和突变型二种,前者为抑癌基因,后者为癌基因,p53基因突变或缺失是许多肿瘤发生的原因,有人认为几乎所有的肺癌都有p53基因的异常,用免疫组化方法检测非小细胞肺癌约50%,p53蛋白强阳性表达。有关BAC p53变化的报道不一。Kitamura等[10]研究了细支气管肺泡上皮不典型增生(AAH)、BAC和不典型增生样癌(早期BAC)p53蛋白(Do-7)表达:轻度AAH、高度AAH、AAH样癌、BAC的阳性率分别为8%、37%、64%、65%,结合肿瘤大小和Ki-67免疫组化染色结果分析,作者认为AAH、AAH样癌是BAC发展的不同阶段,也有报告,蛋白(B12)阳性并不常见。


  3.p16[11]:属抑癌基因。Marchetti用PCR-SSCP Southern杂交,DNA序列分析方法研究了30例有淋巴结转移和33例无转移的非小细胞癌切除肺标本(含7例BAC),有转移30例中5例原发灶和转移灶都有P16基因突变,其中1例BAC第132MM子突变GCG→CCG(Ala→Pro突变型),无转移病例皆无突变,作者认为非小细胞肺癌P16基因突变不常见,仅见于转移患者。


  综上所述,BAC与非BAC腺癌不同,有其特殊的临床病理表现,越来越多的学者主张将BAC从肺腺癌中分出来,列为肺癌的一个独立类型。肺腺癌患者吸烟率并未增加,BAC患者30%从不抽烟,看来吸烟与BAC关系不大,BAC病变很像羊的肺腺瘤病,后者是病毒感染引起,偶有报道牧羊人患弥漫性BAC者,但没有病毒感染的直接证据。BAC具有发病年龄较低,男女性别无差别,病变多灶性等等特点,故人们又重新提出病毒病因的问题[1]。
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hangfang930131

金虫 (小有名气)

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hao!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
2楼2006-01-30 03:10:43
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zmf0101

银虫 (小有名气)

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鼓励!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
3楼2006-01-30 03:15:39
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4楼2006-02-26 21:34:07
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zhx800810

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5楼2006-03-02 22:34:58
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6楼2006-03-12 23:36:52
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