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“道器合一”助力中国生物制药
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作者 | lszeric 伴随着几十年的积累，在政府的积极引导下，在所有从业人员的共同努力下，现如今生物医药已经成为制药行业内最为炙手可热的领域之一，呈现出一片欣欣向荣的态势。新的生物医药企业如雨后春笋般出现，新的生物药产品也不断加速进入临床或上市。 然而繁荣之下已有隐忧。国内生物药中有一大类是抗体类或蛋白类产品，对于这类产品，治疗靶点高度集中，相关研发赛道十分拥挤，产品同质化严重。另一方面，生物药集采未来或不可避免。 因此，除了少数完全创新产品，大部分的抗体或蛋白类药物将会陷入激烈的竞争当中。 如何在未来的激烈竞争中脱颖而出，为未被满足的临床需求持续的提供高效、可及的生物药疗法，将是相关企业不得不思考的问题。 主要还是生产成本。谁有更低的成本，谁就有比较优势，谁就能持续立于不败之地。而降低成本的关键还是更大的产能。 因此如果说生物医药上半程考验的是研发速度，那么下半程致胜的法宝可能就是生产的产能。 在依赖细胞培养的抗体或蛋白类产品领域，提高产能的探索主要有两个方向。 一个方向是通过过程强化提高单位体积表达量，通过上游灌流和和下游连续层析最终走上连续生产的路子。另一个方向是提高单罐培养体积。 目前两个方向上都有企业展开研究，未来的发展方向大概率也将是两个方向相融合，最终实现大规模连续生产。 目前，从法规限制和技术可行性上讲，提高单罐体积似乎相对容易，不少企业也已经开始先行布局。 本文也将从这个方向进行阐述。有文献资料表明，将单罐培养体积提高到15KL可以将抗体的单位生产成本降低至约40USD/g。 遗憾的是，目前国产生物反应器制造商鲜有超过10KL体积的反应器制造经验和案例，国外供应商制造案例也十分有限。 那么细胞培养用大规模生物反应器设计和制造难度在哪里？ 答案是“工艺适配性”，而不在于罐体、管道、仪表、阀门和控制系统。 目前业内仍然对细胞培养过程的认知十分有限，调控策略相对缺乏，因此都在使用行业长期探索形成的成熟的、类似的工艺，并在小试和中试过程中逐渐完善。 但是随着反应器体积扩大，热量传递、物质传递、动量传递以及反应工程方面的性能会发生极大改变，这种改变会导致我们已有的工艺失效或者达不到预期效果，简而言之反应器与我们常用的工艺“不适配”。 如何提高反应器在放大过程中连续的工艺“适配性”？已有不少文献从工艺角度论述放大过程应该遵循的一些基本原则，此处不再一一列举。 从大型反应器的开发角度，有几个测试点通常比较重要，它们分别是单位体积能量输入、表观气速、氧传质系数、混合时间、二氧化碳脱除速率以及气体滞留体积等。 反映在反应器的设计上，首先是高径比（H/D），对于5KL以下的反应器，其高径比通常在1.5-2之间。对于10KL升规模以上的反应器，有文献表明或许采用更大的、接近3的高径比更为合适。 并且会选择2个以上的搅拌器，搅拌形式也不再局限于传统的marine型。在气体分布器的设计上，2个以上兼有大泡和微泡的分布器或许可以更好的适应氧气和二氧化碳的传质需要。 以上仅简要举例说明，必须承认，大型、超大型生物反应器的设计、开发是一个复杂的系统工程，需要工艺、工程、机械、自动控制等多个专业协作。正如文题所说，只有“道器合一”，才能“以器载道”。 幸运的是，政府相关部门也已经意识到我国在大规模生物反应器设计制造以及细胞培养方面的足，在最近发布的《十四五医药工业发展规划》中明确提出要“重点开发超大规模(>=1万升/罐)细胞培养技术”。 目前国内供应商也开展了相关探索。相信在大家共用努力下，在不久的将来，国内大规模生物反应器设计和细胞培养技术将迎来新的突破。 届时，收益的不仅仅是生物制药企业，更是无数具有临床需求的病患。而为广大病患持续提供高效、可及的药品，也正是制药人的初心和使命。 关于作者 lszeric，具有多种复合知识背景的生物医药工艺、工程技术工程师，致力于中国生物医药发展 发自小木虫Android客户端 |
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2楼2022-03-03 21:56:53
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