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No_37927

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[交流] EMA审评报告:盐酸丁丙诺啡植入剂

EMA审评报告:盐酸丁丙诺啡植入剂
来源: 药有源   https://mp.weixin.qq.com/s/ThiE-JIBQILVHYqqyrTSYQ

导读:
盐酸丁丙诺啡植入剂(6个月长效)由美国Tina 制药公司开发,欧洲上市申请人为Molteni Farmaceutici。适应症为:在医学,社会与心理治疗的框架内,作为阿片类药物依赖的替代疗法使用。盐酸丁丙诺啡兼具阿片受体激动和拮抗活性,低剂量能显示阿片受体的激动活性,高剂量则出现阿片受体拮抗作用。开发的剂型包括舌下片、透皮贴剂等,本文介绍的是一种丁丙诺啡皮下植入剂型,这种火柴棍大小的植入剂一次植入能够为患者释放长达6个月的低剂量丁丙诺啡。

特别说明:Tina制药于2020年10月发表公告,受盐酸丁丙诺啡可及性的影响,并且COVID-19疫情加剧了获得盐酸丁丙诺啡的困难,公司停止了该药在美国的供应,但强调了非安全性因素。

以下为EMA审评报告(节选):

质量方面
1.  产品简介
制剂成品为植入剂,含有80mg活性成分丁丙诺啡盐酸盐,相当于74.2mg游离碱。每个植入剂的长度约为26mm,直径约为2.5mm。另一成分是乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物。每个Sixmo植入剂单独包装到PET/LDPE/Alu/LDPE-可剥离的箔层压小袋中,并提供说明书第6.5节所描述的单独包装的给药器。
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2.   原料药
一般信息
盐酸丁丙诺啡的化学名称为(2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-N-环丙甲基-4,5-环氧-6,14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3,3-二甲基丁烷-2醇.盐酸盐,分子式C29H42ClNO4,相对分子质量504.1,结构式如图1。根据欧洲药典各论1181,盐酸丁丙诺啡为白色或类白色结晶性粉末,略溶于水,易溶于甲醇,可溶于乙醇(96%),几乎不溶于环己烷。盐酸丁丙诺啡为2S构型,并按照欧洲药典通过旋光度控制。药典各论中没有提到晶型,但是文献报告丁丙诺啡没有表现出多晶型,并且其生产工艺不太可能形成新的晶型。由于欧洲药典收载盐酸丁丙诺啡,因此该原料药的生产商已获得了欧洲药典适用性证书(CEP)。结构式如下:
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图1 盐酸丁丙诺啡结构式

生产、表征和工艺控制
在签发适用证书之前,EDQM已对相关信息进行了评估。CEP规定其应贮藏于放在铝罐或多层铝袋中的双层聚乙烯袋中。

质量标准
原料药质量标准基于欧洲药典各论确定,包括性状、鉴别(IR、氯化物)、溶液外观(欧洲药典)、酸碱度(欧洲药典)、比旋度(欧洲药典)、有关物质(HPLC)、干燥失重(欧洲药典)、含量测定(HPLC)、残留溶剂(GC)。除了欧洲药典要求的项目外,质量标准中还包括硫酸灰分(欧洲药典)、粒度(激光衍射)、微生物限度(欧洲药典)和内毒素(欧洲药典)。由于该原料药的性质及其预期用途,低于欧洲药典5.1.4的微生物限度是可接受的。内毒素限量根据欧洲药典5.1.10<85>确定。所有非药典方法均已根据ICH Q2进行了充分验证和描述。有关物质和残留溶剂的企业方法基于EP各论方法测定。分析方法是提交的CEP的一部分。使用激光衍射仪测定粒度分布的方法已得到验证。

稳定性
该原料药CEP证明中明确复验期为60个月。

3.  制剂
制剂描述和产品开发
Sixmo为植入剂,以乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物为基质,含有80mg原料药丁丙诺啡盐酸盐,相当于74.2mg游离碱。每个植入剂的长度约为26mm,直径约为2.5mm,总重量为112mg。每个植入剂单独包装到层压箔袋中。小袋通过用电离辐射进行辐照灭菌。该组合物很简单,由活性成分和辅料/聚合物基质(EVA)组成。
Sixmo被开发为通过乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)基质提供盐酸丁丙诺啡(BPN)的缓释制剂。Sixmo的目标处方应满足以下标准:
l  BPN的稳态递送
l  整个治疗期间血浆药物水平稳定
l  延长治疗周期(目标给药周期约为6个月)
该开发计划重点关注目标产品概况和关键质量属性(CQAs)见表1。CQAs能够确保Sixmo植入剂的质量、安全性和有效性。
表1 目标产品质量概况(QTPP)和关键质量属性(CQAs)
目标产品质量概况
关键质量属性
每个产品的鉴别
药物
规格
性状
鉴别
有效性和体内行为:
给药的六个月期间,目标处方应表现出持续平衡稳的丁丙诺啡治疗有效的血药浓度
含量
含量均匀度
溶出度
安全性
残留溶剂
有关物质(杂质/降解产物)
无菌
内毒素水平
该植入剂为皮下给药,可在6个月内持续释放药物,因此处方设计和开发中考虑了以下特征:
l  高载药量,使植入的植入剂数量最少。
l  释放特性可在六个月的治疗期内提供稳定的血药曲线。
l  生产工艺稳健、可重现,可以扩大到商业规模。
l  物理属性和足够的耐用性,易于皮下植入且在六个月治疗结束后易于取出。
l  在皮下生理条件下具有足够的稳定性。
l  具有生物相容性的稳定处方。
可以采用热熔挤出技术获得具有上述特征的植入剂,其中药物颗粒均匀地分布在聚合物基质中。EVA之所以被选作惰性聚合物基质,是因为它是一种可用于欧盟授权产品中的辅料,并且也包含在FDA非活性成分指南(IIG)中,并且广泛用于控释和缓释产品中。由于不易腐蚀,可在治疗期间的任何时候都轻松地从患者身上取出植入物。
对Sixmo中使用的EVA进行了完整表征,如鉴别、物理特性和生物相容性,可认为EVA在体内具有最小的生物反应性。通过成品稳定性数据证明了原辅料间的相容性。该辅料为一种众所周知的药物成分,其质量符合企业内部标准。制剂成品中没有使用新的辅料。说明书第6.1节明确了辅料清单。
犬的临床前慢性毒理学研究和人体临床试验中,均对Sixmo和安慰剂植入物的安全性和潜在不良反应进行了评估。在模拟人体使用的条件下,通过长期动物试验对植入剂的杂质进行了充分鉴定。未检索到有科学文献报道任何杂质在患者预期的暴露水平下会产生毒性。为了全面评估这些植入剂对人体的潜在暴露量,还进行了提取物和浸出物研究。

药物释放机理
BPN颗粒均匀分布在植入剂结构内的EVA共聚物基质中。在挤出过程中,熔融的EVA会包裹BPN颗粒。因此,形成的孔结构的尺寸和表面主要是BPN颗粒的尺寸和表面积的函数。基质由封闭和开放的孔结构组成。在封闭的孔结构中,BPN颗粒被EVA完全包裹/封闭,而在开放的孔结构中,BPN颗粒暴露于放置植入剂的流体介质中。因此,仅有在开放的孔结构中的BPN颗粒释放,而在封闭的孔结构中的BPN颗粒将不被释放,除非EVA基质溶解。由于EVA在溶出介质/皮下生理介质下是不溶解且不可渗透的,因此药物不会通过植入剂基质内的EVA膜扩散。所以EVA用作惰性辅料,可为植入剂基质提供刚性。释放曲线表明释放速率最初由暴露在流体介质中的开孔结构中的原料药颗粒的表面积决定,然后是溶解的原料药在开孔结构中的扩散。一旦植入剂暴露于溶出介质,最接近植入剂表面的孔中的原料药颗粒开始溶解并立即释放。其释放的驱动力来源于最接近植入剂表面的孔中的原料药颗粒与植入剂周围流体介质之间的浓度梯度。原料药的溶解进一步打开了孔隙结构,从而使孔隙结构深处的原料药颗粒可接触到流体介质。但由于细孔结构的狭窄,在最初的突破释放后,溶解的原料药从细孔结构的内部向表面的扩散变慢。植入剂制备完成后应采用乙醇清洗,以去除植入剂外部的原料药并防止明显的剂量倾泻效应。

溶出方法
提供了关于溶出参数开发的讨论,并已证明它们是如何得出的。可接受所选溶出条件的理由。申请人通过证明其可以区分具有可接受的和不可接受的释放特性的植入剂来证明缩短的测定时间是合理的。
EMA/CHMP/QWP/428693/2013适用于口服调释制剂,但也讨论了与其他调释剂型有关的原理,并指出,对于调释制剂必需开发一种溶出度方法,该方法应能够检测出可能影响安全性和有效性的变化。这需要建立从药代动力学参数到体内药物释放再到体外溶出速率的定性或定量联系。虽然文献报告有可能建立体外溶出与植入剂体内释放的联系,但在没有IVIVC的情况下,与缓释6个月的植入剂的释放曲线建立联系的难度是公认的,并且体内释放可能涉及多种影响因素,而不仅仅是简单的溶出。与胃肠道中的液体量(与指南有关)相比,植入剂所接触的液体量将大大减少。另外,延长溶出方法的测定时间似乎没有任何优势。拟定的QC方法的采样时间点是被认可的。总之,该方法被认为是恰当的质量控制方法。但是,由于无法建立IVIVC,溶出度测试可用于控制产品的质量和性能,但不是将来产品发生重大变更时的依据(例如扩大生产规模,这可能会以溶出测试无法检测到的方式影响有效性和安全性)。

生产工艺开发
申报的植入剂商业生产工艺包括:EVA研磨、EVA与原料药混合、混合物热熔挤出、切割植入剂、重量分选、清洗、干燥、重量分选、金属检测、包装和伽玛射线灭菌。选择伽玛射线作为最终灭菌方法,以在获得无菌产品的同时保持产品的理化特性。
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为了在产品开发初期阶段获得对工艺的理解,采用了分阶段的方法来确定影响工艺稳健性和重现性并最终影响植入剂CQAs的关键物料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs)。在进行特性研究之前,根据科学知识和产品处方进行了风险评估,评估了生产过程中每个单位操作的关键输入参数对确定的CQAs的潜在影响。在工艺开发过程中,对每个工序的高风险情况进行了阐述。基于处方和工艺的科学知识进行了初始风险评估,评估了生产过程中每个单元操作的关键输入参数对确定的关键质量属性(CQAs)的潜在影响。使用因果矩阵,将工艺、物料属性和工艺参数的风险分为高、中或低。根据工艺、物料属性和工艺参数的变更对CQAs的影响来分级。CQAs包括性状、植入剂重量和尺寸、含量、含量均匀性、溶出度、有关物质、残留溶剂、内毒素和生物负荷/无菌。阐述了每个单元操作和相关工艺参数的风险评估摘要。设计并实施了实验研究以获得更多的科学认识和理解,以便制定和实施适当的控制措施,并将风险降低到可接受的水平。经过详细的实验后,根据当前对工艺的理解,对工艺的初始风险评估进行了更新。基于所选的不同工艺,讨论了可能影响成品CQAs的原始物料属性(MAs)。基于产品和工艺理解研究的结果,包括风险评估,定义了生产工艺的控制策略。可以在产品的商业生命周期中基于获得的其他经验进一步完善控制策略。没有明确的设计空间。
生产工艺已成功地从最初的小规模扩展到中试规模。挤出设备和参数的变化导致了BPN和EVA共混物均匀性、共混物进料速度、植入剂重量和含量均匀度、重量和尺寸方面的一系列变化。商业规模批次将使用与开发和注册批/稳定性批次相同的生产工艺和设备,只需处理更多的物料以达到批次要求。
混合工序通过优化确定了商业批次的最佳混合时间。对挤压工序进行了研究,以了解工艺变量如何影响输出材料的CQAs以及它们间的相互影响,并确定满指生产时的潜在边界限度。最后,对于最终灭菌步骤,对伽马辐照进行了研究并确定常规生产灭菌条件和参数。尽管伽马射线最初被验证并作为最终灭菌电离辐射的方法,但是申报的设施无法用于处理Sixmo,因此所有未来的商业批次将在新的场所采用电子束(e-beam)方法进行灭菌;相关的GMP文件已经提交。对于电子束灭菌工艺进行了剂量映射,包括包装尺寸和方向,确认参考剂量和剂量比以及剂量范围和均一性。商业灭菌过程已得到验证。已对分别采用两种灭菌方法的产品批次进行了评估,未发现产品特性有明显差异。
最终产品与用于皮下植入的无菌给药器一起包装,形成单个整体产品供单人使用。它由1个套管、1个可插入的探针(阻塞器)和3个盖(护针器)组成。前两个组件如下图所示。已获得CE标志;提供的信息是可以接受的。
图2 皮下给药器:1)套管;2)可插入的探针(阻塞器)

Sixmo植入剂包装于层压的铝箔袋中,将其密封并灭菌。该袋组成为(从外到内):聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、低密度聚乙烯(LDPE)、铝箔、LDPE、LFP-222(可剥离箔膜)。植入剂套件包含四个植入剂和一个给药器。已经提供了适用的质量标准和方法。袋材料符合(EC)No 10/201和(EC)1935/2004法规以及2002/72/EU指令。所提供的关于共同包装给药器的信息是符合要求的。

制剂的生产和过程控制
Sixmo植入剂的生产过程包括以下主要步骤:混合、挤出、切割、重量分选、洗涤、干燥、重量分选、贴签/包装、灭菌、最终产品贴签和二级包装。为该工艺确定了生产过程控制,包括植入剂的生产、包装和辐照。针对植入剂生产、包装和辐照工序中各个单元操作确定了生产工艺参数(PPs和CPPs)。拟定的工艺参数和CPPs能够反映最终的控制策略。采用三个批次的初始工艺验证数据针对新的灭菌方法进行了补充,并根据EMA关于工艺验证的指南,针对更新后的控制策略进行了重新评估,并确认了这些数据是有效的。还提供了设备性能确认批次的信息。使用了三批不同的原料药和一批EVA。在生产过程中进行了增强的取样(统计学合理)和检测,以确保产品含量的均匀性及质量标准的符合性。生产工艺被认为是经过验证的。

制剂质量标准
制剂的放行标准和货架期标准包含了适宜的方法和限度,包括性状(目视),袋外观(目视),植入剂的重量、长度和直径,抗张强度(气动抓持力),含量均匀度(欧洲药典),鉴别(HPLC),含量测定(HPLC),杂质(HPLC),溶出度(装置2、HPLC),乙醇(GC),无菌(欧洲药典),内毒素(欧洲药典)和包装完整性(染料法)。
含量测定、杂质和内毒素的限度以及重量和尺寸的标准经过了充分的论证。参照临床研究批次的性能证明了溶出度指标的合理性。但由于该方法不能令人满意地反应体内释放的相关性,因此已经明确将来如需要进行制剂的重大变更,将需要临床和/或IVIVC数据来证明变更的合理性。放行和稳定性研究中包含的拉伸强度限度为成品提供了额外的控制层,并进一步确保了批间一致性。根据ICH Q3D进行了风险评估并且不用采取进一步的控制措施。已提供强制降解研究以支持现质量标准。可以认为现质量标准能够控制产品质量。
提供了分析方法并已根据ICH指南进行了验证。提供了成品常规分析中使用的对照品的信息。
提供了拟定商业批量的七个批次的批分析。所有参数均在规定的范围内并显示了批间一致性。

制剂稳定性
根据ICH指南,提供了存储在申报容器中的6个商业规模批次(包括三个工艺验证批次)的Sixmo植入剂在长期条件下(25°C±2°C/60%±5%RH)60个月和加速条件(40°C±2°C/75%±5%RH)6个月的稳定性数据。这些稳定性批次采用伽马辐照程序灭菌。另一批次样品采用拟用于所有商业批次的电子束灭菌,也被用于稳定性考察。
申请人已经提供了统计学证据说明灭菌方式的改变不会影响释放特性(溶出和含量)。支持性稳定性数据来说明,在6个月的稳定性条件下,经电子束灭菌的植入剂与经伽马射线灭菌的植入剂在含量和溶出度方面没有统计学差异。此外,根据提交的稳定性方案,另外两批用电子束灭菌的批次将进行稳定性考察。
考察了以下指标:性状/外观、包装外观、含量测定、溶出度、无菌、内毒素、包装完整性。在稳定性方案中,分别在48个月和60个月进行了EVA杂质限度检查。所使用的方法与放行标准相同,且能够指示产品稳定性。所有结果均在标准范围内,未观察到趋势。观察到含量的一些变化,但是似乎与稳定性无关,并且认为新方法的引入和严格的控制策略可提供足够的保证。
根据ICH Q1B对一批商业批次进行了光稳定性研究,表明该产品光稳定。
未进行使用中的稳定性研究,因为考虑到产品的性质,不适用。
如说明书(第6.3和6.4节)所述,没有特定存储条件的的要求,有效期为4年。

外来物质
该产品未使用动物源或人源辅料。

4 化学、药剂学和生物学方面的讨论
关于原料药和制剂的开发、生产和控制的资料已经以令人满意的方式提交。申请人已经在原料药和/或制剂的开发及其生产过程中应用了QbD原理。但是,没有要求对原料药和制剂的生产提出设计空间的要求。产品的控制策略已经过修订,且被认为足以确保最终产品的质量始终如一。鉴于无法建立IVIVC,任何影响最终产品CQAs或整体控制策略的变是够都需要进行体内研究。已经充分研究了老化对相关物理性能(例如抗张强度等)的影响,并已采取适当的控制措施。提供了与植入剂共同包装的给药器有效的CE证书,符合93/42/EEC指令的基本要求。所进行的检测结果表明了重要产品质量特征的一致性和均一性,进而证实,从质量的角度来看,该产品在临床使用中具有令人满意的一致性。

5 化学、药剂学和生物学方面的结论
当按照产品使用说明书中规定的条件使用时,本产品的质量被认为是可接受的。已对与产品临床性能相关的物理化学和生物学方面进行了研究,并以令人满意的方式进行了控制。
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nono20093楼
2021-02-23 13:00   回复  
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2021-02-24 08:26   回复  
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BiotageAB5楼
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