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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 工艺研究 » 瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究
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杂质和参比

捐助贵宾 (初入文坛)

[交流] 瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究已有1人参与

瑞舒伐他汀钙片是目前最新的他汀类药物，能够有效降低血脂、逆转动脉粥样斑块、降低动脉粥样硬化炎性指标，并且能在高风险和低风险患者中减少心血管事件发生率和死亡率。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A抑制剂，具有肝选择性高、亲油性低等优点，对血管内皮功能有提高作用，效果比阿托伐他汀更优，其中，亚洲人种优势更加明显。近年来行业发展迅速，逐渐成为第一大他汀类药物。按照保守测算，如果降血脂药市场未来5年保持10%的复合增长率，按2020年瑞舒伐他汀占他汀类用药的市场份额为30%测算，则2020年瑞舒伐他汀的市场规模有望达到100亿的市场规模，具有非常大的市场前景，吸引了制药界的青睐。把相关合成工艺路线做到最佳化，更大幅度的降低API成本，使药企产品更具有市场竞争力，已成为当前的首要任务。
瑞舒伐他汀钙相关合成工艺路线有不少，但是，具有前景的工艺却不多，下面列举了两类最具有市场前景的路线：
第一类：现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本大幅地降低，是目前市场上最具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：
1.        A片段作为瑞舒伐他汀钙的母核部分，有多种类型的膦盐，不同公司所用膦盐各不相同，所关注的相关杂质也各不相同；
2.        B片段作为瑞舒伐他汀钙的侧链部分，目前一般都是以手性醛为原料（目前市场上已经商品化）。研究B片段起始物料时，所需关注的杂质主要有四个，结构如下：

3.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质有：三种E式异构体杂质，四种Z式异构体杂质，脱氟，氧化，环氧化以及光降解等杂质，结构如下：

   
    在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。在Z式异构体杂质中，杂质IIII是有必要研究的。还有脱氟杂质（VIII），烯烃环氧杂质（IX，基因毒性杂质）以及光降解杂质（X，XI）等。
4.        化合物C经step 2反应（一般是在酸性条件下进行脱丙酮叉反应）得到产物D，此步骤一般是在酸性条件下进行的，两个手性碳原子可能会消旋化，也有可能羟基会脱水，羟基被氧化以及光降解杂质等，相关杂质结构如下：

在E式异构体杂质中，杂质II是本体的对映异构体杂质，杂质I,III是本体的非对映异构体杂质。杂质IIII是本体的Z式异构体杂质。还有脱水杂质（V），5-羟基被氧化的杂质（VI），脱氟杂质（VII），与丙酮加合杂质（VIII）以及光降解杂质（IX，X）等。
5.        化合物D经step 3反应（一般是在碱性条件下进行脱叔丁酯，然后钠盐转钙盐的反应）得到产物E（瑞舒伐他汀钙），相关的API和制剂（稳定性考察实验（酸，碱，氧化，高温，湿度，光照等））杂质有：
   
第二类：也是现阶段仿制药研究的重点路线，合成出来的原料药成本也是大幅地降低，是目前市场上较具有潜力的工艺路线，大致的合成路线如下：

相关工艺路线说明：
1.        A片段作为瑞舒伐他汀钙的母核部分，目前一般都是以醛为原料。研究A片段起始物料时，相关杂质主要有四个，结构如下：
这些杂质相对简单。
B片段作为瑞舒伐他汀钙的侧链部分，目前一般都是以砜或膦为原料。有多种类型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相关相关杂质也各不相同；
2.        A+B经Step 1反应（一般是在碱性条件下进行WHE反应）得到产物C，相关杂质与路线一大致相同，后面的Step 2和Step 3也与路线一相同，在此不再重复。
展望：在众多的他汀类降血脂药中，今后瑞舒伐他汀钙将会是销售额最大的药，阿托伐他汀钙，匹伐他汀钙以及氟伐他汀钠也会有不错的表现。这就需要我们把仿制药的工艺路线做到最佳，这样可以大幅度地降低API成本，使产品更具有市场竞争力，挣取更多的利润，得到丰厚的回报。

瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究
B片段关注的杂质.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-1
step3研究杂质.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-2
step3研究杂质2.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-3
瑞舒伐他汀钙step2研究杂质.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-4
瑞舒伐他汀钙第一类合成路线.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-5
瑞舒伐他汀钙重点研究杂质.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-6
杂质研究.png


瑞舒伐他汀钙前景合成工艺路线与瑞舒伐他汀钙杂质研究-7
重点研究杂质.png
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1楼2020-09-25 11:29:39
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ZJSX3

新虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
现在A和B的结构已经改进了，缩和收率可以提高到95%以上
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2楼2020-09-25 12:12:22
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杂质和参比

捐助贵宾 (初入文坛)
引用回帖:
2楼: Originally posted by ZJSX3 at 2020-09-25 12:12:22
现在A和B的结构已经改进了，缩和收率可以提高到95%以上

看来研究得很深入，瑞舒伐他汀和匹伐他汀两个项目目前我们用新工艺路线上的杂质研究做得比较全
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3楼2020-09-28 11:32:21
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