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最全CAR-T药物上市审批总结
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2020年6月6日，南京传奇生物在美国纳斯达克上市，CAR-T药物再次成为行业热点话题。而CAR-T药物在国内的注册审批情况又如何？下面由笔者总结的CAR-T药物的审批历程和趋势。 自南京传奇2018年3月13日拿到国内首份CAR-T药物临床试验批件以来，CAR-T药物研发项目出现井喷式增长。截止2020年5月31日，共有41个该类药物的IND申报获得CDE受理，适应症和靶点的申报情况见下表1。 CLDN18.2：Claudin18.2；GPC3：磷脂酰肌醇蛋白聚糖3；N.D.：在审批中。【注】①获批开展临 床试验期间，申请增加新适应症且获受理的新临床试验申请（有新受理号），按新的申报品种计数。 ②同一个受理号下，申报有几种适应症，按一个申报品种计数。因重大变更（试验方案、药学、非 临床研究重要安全性发现等）提交的补充申请，按同一申报品种计数。③进口药品注册申报的长期 随访申请（有新受理号），按同一申报品种计数。④NDA申请，按同一个IND申报品种计数。 在41个受理的注册申请中，涉及28家申报单位和6个靶点。因为不少单位申报了多个适应症和靶点，故按适应症和药物靶点统计，累计有33家。按年份季度统计后，累计有37家（见下图1）。 从图1中可见，无论从申报品种数，还是从申报单位数上说，2018年堪称CAR-T注册申报最“拥挤”的一年。尤其是前两季，申报品种19个，申报单位累计达14家，差不多占到迄今申报总数的一半。现在注册数量年均在10个（家）以下，季均在1-2个（家）左右。 受KYMRIAH和YESCARTA首获上市刺激，CD19同类CAR-T品种国内申报剧增。在2018年中，受理数达到惊人的23个，占迄今CAR-T申报总数的56%（23/41），同类申报的74%（23/31），尤其是在前两季。至2019年，注册数量减至4个（家）（见下图2）。 值得注意的是，少数企业着手布局其他CAR-T品种，赢得先机。如南京传奇申报了BCMA-CAR-T（全球首创针对多发性骨髓瘤的新靶点），科济生物申报了GPC3-CAR-T（全球首创针对实体瘤的新靶点）（见下表2）。 表2. CAR-T药物注册优先审评统计 2018年这波CAR-T注册热使得审评审批环节极为“拥堵”，申报企业间竞争加剧。相当一部分申报单位未能拿到临床试验批件，或获得临床试验默示许可。（【说明】原国家食药监总局（CFDA）2018年第50号公告对临床试验审批程序调整为：“自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到CDE否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验”，即默示许可制，于2018.7.24起实施） 如下表3中所示，获批临床的申报单位共有19家，占总数的67.9%（19/28）。其中，科济生物申报了靶点为CD19和BCMA（针对血液肿瘤）、GPC3和CLDN18.2（针对实体瘤）的 4种适应症，获批3个，2个已进入Ⅰ/Ⅱ期，国内最多。重庆精准生物也获批了三种适应症。获批2种适应症的有南京传奇、上海恒润达生、上海明聚、北京艺妙、合源生物和华道生物。 MM：复发/难治多发性骨髓瘤；BCL：复发/难治B细胞淋巴瘤；B-ALL：复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病；HCC：肝细胞癌；B-NHL：复发/难治B细胞非霍奇金氏淋巴瘤；DLBCL：复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤；LBCL：复发/难治大B细胞淋巴瘤；HM：复发/难治血液肿瘤；FKC867：益基利仑赛（拟定名），即YESCARTA；CTL019：即KYMRIAH。#：B-ALL（3-21岁）；※：B-ALL（22-70岁）。—：无此项或情况不明。 获批临床的适应症有11种，其中血液肿瘤9种，实体瘤2种。除科济生物有两种实体瘤（HCC和胃癌/胰腺癌）适应症申报外，其余单位申报的适应症均为血液肿瘤，包括MM、B-ALL和B细胞源性的淋巴瘤（含B-NHL和DLBCL）。 已注册的CAR-T药物中，目前获批临床的品种共有26个，获批率为63.4%（见下表4）。其中，CD19-CAR-T品种获批率约60%。这远低于CDE总体获批率（科志康内部数据，近两年平均获批率为84% ）。（图4） ※：有一个品种还在60天默示期内；＃：申报刚获受理，审批中；N.D：审批中，结果未定。 目前，大多数单位的申报品种尚处在临床Ⅰ期阶段，甚至临床试验还未启动。进展较快的有南京传奇、科济生物、上海恒润达生和重庆精准生物，以及上海复星凯特和诺华（中国）。前者有先发优势，且技术实力雄厚，后者同样开展较早，也有相对成熟的经验可以引进消化。 2020年2月26日，YESCARTA（CD19-CAR-T）在国内的对应品种——复星凯特的益基利仑赛注射液（拟定名，代号FKC867）的新药上市申请（NDA）已获受理，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治的LBCL成人患者，包括非特指型DLBCL、PMBCL（原发性纵隔B细胞淋巴瘤）、HGBCL（高阶B细胞淋巴瘤）和TFL（滤泡淋巴瘤转化的DLBCL）。这是迄今为止国局正式受理上市申请的首个CAR-T细胞治疗产品。 对于复发难治的多发性骨髓瘤患者，南京传奇不久前更新了其BCMA-CAR-T治疗的Ⅰb/Ⅱ期临床的长期随访数据（中位数为11.5个月），显示其总有效率为100%，完全缓解率为86%，9个月无进展生存率为86%。 同样，科济生物报告的最新随访结果也显示，在经过多线治疗的多发性骨髓瘤患者中，经BCMA-CAR-T治疗后，显示出良好的安全性和显著的有效性，完全缓解率接近 80%，中位无进展生存期已达到 16.6个月。 两者数据非常接近。那么，他们都有希望在今年年底前获批上市吗？ 或许，稍稍考察一下已获批上市的CAR-T类药品——诺华的KYMRIAH和凯特（现为吉利德）的YESCARTA，他们的上市之路，可能会得到一些启发（见下图3）。 IND：新药临床试验申请；BLA：生物制剂上市许可申请；ODAC：肿瘤药物咨询委员会； SAE：严重不良事件；sBLA：BLA补充申请。 科志康专家观点： 对于用于前B-ALL适应症的申报，KYMRIAH从IND提交到BLA获批，差不多经过了近3年的时间，即便是用于DLBCL适应症的补充申请，也用了1年左右。YESCARTA用于DLBCL适应症的申报情形与之相仿，也花了3年左右的时间。 CDE对NDA的标准审批流程是150个工作日。结合KYMRIAH和YESCARTA的坎坷审批历程来看，南京传奇和科济生物的CAR-T品种在年底前上市将存在很大不确定性，审批历程也可能存在不少挑战。相比之下，复星凯特和诺华（中国）凭借先前的成功审批经验，或许会顺利一些。 2020年，对于CAR-T药物来说，注定是一个暗潮涌动的一年。南京传奇能否再次创造传奇，让我们拭目以待。  表1.png  表2.png  表3.png  表4.png  图1.png  图2.png  图3.png |
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