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以IL-4为靶点的抗哮喘小分子药物筛选研究
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过敏性哮喘为呼吸系统的变态反应，是由多种类型的细胞组分和细胞因子参与介导的一种支气管慢性炎症性疾病，主要病理特征表现为Th2型细胞因子白介素4(IL-4)表达显著升高。 进行支气管哮喘组动物的细胞因子检测，发现该单个核细胞培养上清中IL 4的水平明显高于正常对照组。有研究发现在众多的细胞因子中，IL-4是哮喘病临床治疗的很好靶点，因此进行发现抑制IL-4表达的小分子药物筛选研究，有望开发出治疗哮喘病的药物。 目前很多药物都是通过靶点进行药物筛选的，该种筛选方法定位于特定的靶蛋白，如激酶、组蛋白去乙酰化酶或者是G蛋白偶联受体，可以有效筛选到具有生物活性且对靶点具有强烈影响作用的小分子药物。美迪西生物分析部提供全面符合FDA/CFDA GLP的小分子药物生物分析服务，以支持小分子药物的筛选与开发，及其临床前研究和临床研究。 1、研究者设计了针对哮喘疾病治疗的小分子药物筛选系统 IL-4为Th2细胞分泌的特征性因子，具有淋巴因子免疫识别特征。IL-4作为一个自分泌细胞因子，在其靶细胞与产生IL-4的T细胞之间小范围产生调节作用，具有广泛的功能。研究表明Th1/Th2型细胞的失衡引起白细胞介素4(IL-4)表达明显上调，并通过IL-4受体而发挥生物效应，诱导T细胞增殖，最终引起了呼吸道慢性非特异性炎症。而IL-4居于细胞因子网络调节中心，增强B细胞表达，促进IgE合成，是调节Th1向Th2细胞分化过程中的惟一重要因子，促进Th2发育分化并抑制Th1细胞功能，为哮喘发病重要机制之一。 IL-4刺激B细胞发生抗类别转换产生大量IgE，刺激内皮细胞分泌趋化因子，招募诱导大量肥大细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，大量释放各种炎症介质，导致气道炎症。鉴于IL-4在哮喘疾病中的重要病理特征，有研究者利用IL-4GFP转基因报告小鼠，设计了一套针对哮喘疾病治疗的小分子药物筛选系统，在体外诱导Th2型细胞分化，筛选对Th2细胞分化、IL-4表达具有抑制活性的先导化合物，旨在发现具有高活性、低毒性的小分子药物，进行小分子药物筛选开发出用于哮喘治疗的新药。 通过对补骨脂系列衍生物的筛选，发现了异补骨脂查尔酮在体外和体内都能显著抑制Th2细胞IL-4的产生，具有开发成治疗哮喘疾病的前景。研究者还对其抑制IL-4表达的调节机制进行了初步探讨，结果发现异补骨脂查尔酮是通过抑制STAT6蛋白的磷酸化而减少转录因子GATA-3的表达，从而抑制IL-4的产生。 2、在补骨脂单体化学成分中进行抗哮喘的小分子药物筛选研究 还有研究者从补骨脂单体化学成分中进行抗哮喘的小分子药物筛选，并阐释其抗哮喘作用机制。方法是基于IL-4在哮喘病理中的作用，采用IL-4-GFP转基因报告小鼠(4get鼠)和流式细胞术，设计一种抑制白细胞介素-4(IL-4)产生的抗哮喘药物筛选新方法。结果与二甲基亚砜（DMSO）组相比，异补骨脂查尔酮能显著抑制Th2细胞中IL-4的产生(P＜0.001)，减少转录因子GATA-3的表达(P＜0.01)，降低信号转导与转录激活因子STAT6磷酸化水平(P＜0.01)。因此异补骨脂查尔酮通过抑制STAT6磷酸化而减少GATA-3的表达，从而抑制IL-4的产生，其具有开发成为治疗哮喘药物的潜力。 3、在动物实验中研究异补骨脂查尔酮的抗哮喘研究 探讨异补骨脂查尔酮在实验动物体内抗哮喘的作用，将27只野生型雌性BALB/c小鼠随机分为正常组(7只)、哮喘对照组(10只)、给药组(10只)，采用卵清白蛋白(OVA)致敏诱导哮喘模型，给药组灌胃具有抑制IL-4分泌的化合物异补骨脂查尔酮，连续1周。检测给药后模型动物体内脾脏CD4~+细胞及血清中IL-4、IFN-g水平的变化。结果发现与哮喘对照组相比，给药组体内脾脏CD4~+细胞中IL-4的产生减少(P<0.05)，IFN-g表达无明显差异，血清中IL-4的表达降低(P<0.05)，血清中IFN-g的表达增高(P<0.01)。因此异补骨脂查尔酮能够抑制哮喘小鼠体内IL-4的表达,初步证实有一定的抗哮喘活性,其具有开发成为治疗哮喘药物的潜力。 随着生命科学的发展和生物技术的进步，基于靶点的药物发现模式将逐渐取代传统的基于药物化学结构的发现模式，成为现代创新药物研发的主流模式。 |
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