化学药仿制药研究技术指导原则

（五）稳定性研究

仿制药的稳定性研究要求与新药一致，应遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》。

仿制药的稳定性信息（贮存条件、有效期、降解产物等）可通过药品说明书、质量标准和其他公开发表的文献资料获知。在进行稳定性研究时，可参考这些信息进行试验设计。

研制产品的稳定性不得低于被仿制药的稳定性，这是缩短稳定性研究时间、参考被仿制药稳定性研究结果确定研制产品有效期的前提。

1、基本要求

稳定性研究的基本要求已在《化学药物稳定性研究的技术指导原则》中已进行了详细的阐述。仿制药的稳定性研究还具有如下特点：

1.1样品

用于稳定性研究的样品应达到中试以上规模。

包装材料可在分析被仿制药包装材料的特点、与主成分的相容性等基础上进行选择，并与拟上市包装材料相同。

1.2考察时间

被仿制药的稳定性研究结果、有关文献资料如能提示化合物及制剂的稳定性较好，并且研制产品的稳定性试验结果与此吻合，可以作为仿制药稳定性研究的支持和补充，由此在申请注册时长期稳定性试验的时间可短于拟申请的有效期。

1.3试验条件

根据被仿制药的稳定性信息以及国家药品标准和说明书中规定的贮存条件，分析确定初步的试验条件。

2、试验内容

稳定性研究的具体试验内容和方法可以参考《化学药物稳定性研究的技术指导原则》。试验内容与新药基本相同，包括影响因素试验、加速试验、长期试验。

2.1影响因素试验

原料药制备工艺的不同可能导致晶型、结晶水/结晶溶剂及杂质等的不同，从而引起稳定性的改变。制剂的处方工艺的不同对稳定性也有直接的影响。因此，对于仿制药，应进行影响因素试验，以全面考察产品对光、湿、热等的稳定性，为包装材料、贮存条件的选择提供依据，同时为加速试验、长期试验条件选择提供依据，也为制剂处方工艺的确定提供依据。

2.2加速试验

仿制药加速试验的要求与新药相同，应在选定的试验条件下进行6个月的考察。

2.3长期试验

长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。

3、结果的评价

3.1包装材料的确定

被仿制药的包装材料是确定仿制药包装材料的重要参考，应分析已上市产品所用的包装材料的适用性和合理性。结合稳定性研究结果最终确定包装材料。

3.2贮藏条件的确定

应结合自身产品的稳定性研究结果，尤其是长期试验的试验条件和试验结果来确定。被仿制药的贮藏条件是确定研制产品贮藏条件的重要依据和参考。

3.3有效期的确定

仿制药有效期的确定原则与新药相同，即有效期应综合加速试验和长期试验的结果，必要时进行适当的统计分析确定，最终有效期一般根据长期试验的结果确定。

如果长期试验时间较短，可以结合被仿制药的稳定性信息及有效期、研制产品与被仿制药的质量对比研究结果和稳定性试验结果等确定初步的有效期。

四、安全性、有效性研究

被仿制药的安全性、有效性已经过非临床研究、临床试验的验证，故研制仿制药一般无须重复进行系统全面的上述研究。但由于存在仿制药的制备工艺、制剂处方工艺等难以与被仿制药完全一致等因素带来的安全性、有效性的担忧，故应进行相应的研究以证实仿制药的安全性不低于被仿制药、疗效与被仿制药相当。

安全性、有效性研究和评价应注意以下问题。

第一，早期已上市药品可能缺乏充分的研究，说明书不完善，临床使用信息欠缺，缺少系统的再评价，本身存在安全性、有效性方面的问题。因此在立题时要对已上市药品整体情况进行充分调研和了解，特别是分析安全有效性和质量可控性方面的信息是否完整、适应症定位是否合理，判断是否有开发的必要性和可行性。对于安全性、有效性信息欠缺的品种，应进行相应研究加以完善。

第二，在研发过程中，应通过系统、全面的质量对比研究分析仿制药和被仿制药质量之间存在的差异，并分析这些差异对药品安全有效性的影响以及影响程度。必要时应进行动物或人体试验，进一步验证药品的安全性和有效性。这些情况包括：仿制药和被仿制药的杂质种类显著不同，仿制药的杂质含量明显高于被仿制药；体外研究不足以说明两者在体内的一致；产品处方中使用了与被仿制药不同的存在安全性担忧的辅料或辅料使用量超出常规用量等。

第三，安全性、有效性研究的试验方法应进行充分验证，可参照已有的化学药物安全性、有效性研究的相关指导原则进行。

生物等效性试验是仿制药临床研究中的主要内容，可参照《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》进行。

由于不同制剂本身的特性，不同因素的变更对产品质量的影响程度不同，因此安全有效性研究考虑的侧重点不同，对于仿制药，在进行安全性、有效性研究和评价中应结合不同给药途径和剂型考虑。

（一）口服给药制剂

1、有效性研究

口服药物的释放、吸收行为与药物的有效性直接相关。影响制剂释放吸收的因素主要来自药物活性成分和药物制剂两个方面。如活性成分的溶解性和渗透性、制剂的溶出度或释放度等。

由于体内吸收环境的复杂性，体外试验难以模拟真实的体内吸收情况，因此，对于口服制剂，一般要求在体外溶出/释放一致的前提下进一步验证其体内释放吸收行为与参比制剂等效。可考虑采用F2因子法判断体外溶出/释放是否一致，具体内容参见相关技术要求。

2、安全性研究

在原料药质量合格的前提下，其他可能引起口服制剂安全性问题的原因主要包括：不明确辅料种类或质量是否符合口服给药的要求、辅料用量超过已知的安全范围、活性成分生物利用度高于已上市药品而可能产生不良反应等，存在上述情况应通过动物试验和/或临床试验验证。

3、不同类型口服制剂研究要求

不同类型的口服制剂在体内释放吸收的特点不同，进行研究的内容也有所不同。

3.1 口服固体制剂

主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

口服固体制剂在体内要经过崩解、溶出、吸收等过程（指经消化道吸收、全身起作用的制剂，消化道局部起作用的制剂不包括在内），所以制剂上的差异有可能最终影响药物的体内过程，进而导致生物利用度的改变。因此，对此类制剂，通常应进行人体生物等效性试验。

对于在水中易溶的药物加上水溶性辅料制成的可溶颗粒、泡腾颗粒等，如溶化性检查符合《中国药典》附录规定，且制剂中不含有影响胃肠道转运、吸收和活性成分体内稳定性的辅料，如山梨醇、甘露醇等，一般可以不进行人体生物等效性试验。

对于口服缓控释制剂，与普通制剂相比,影响口服缓控释制剂的释放、吸收行为的因素更为复杂，必须进行人体生物等效性试验。

3.2 口服液体制剂

主要包括口服溶液、混悬液、乳剂等。

溶液型制剂例如口服溶液剂、糖浆剂等，活性成分以分子或离子形式分散在溶液中, 不经体内的释放、溶出过程，因此其吸收受制剂因素影响较小。如果此类制剂在服用时以均一溶液进入体内，溶液中活性成分的浓度和被仿制药相同，且制剂中不含有影响胃肠道转运、吸收和活性成分体内稳定性的辅料，一般可以不进行人体生物等效性试验。

口服混悬液,活性成分是以不溶性颗粒悬浮于液体中,需经体内的释放、溶出过程,因此应进行人体生物等效性试验。口服乳剂，如果乳化技术等因素导致产品吸收和体内分布的变化，通常应进行人体生物等效性试验。

3.3 复方口服制剂

多个活性成分的复方制剂，因为各个成分理化性质不同，处方工艺对各成分释放的影响也可能不同，因此不能保证一个成分的体内释放吸收行为能够提示其它成分的体内行为，原则上应证实每一个活性成分的生物等效性。对其中每个活性成分生物等效性试验的要求应同单方制剂。

（二）注射给药制剂

1、有效性研究

该类制剂一般以溶液状态给药，不存在活性成分从制剂中释放溶出的过程，也不经过环境复杂的胃肠道吸收，一般不必通过考察活性成分的释放和吸收来验证其有效性。对于某些注射剂，如采用了可能对活性成分的吸收产生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等制剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考察。

2、安全性研究

注射剂安全性的影响因素主要来自三个方面：

（1）无菌保证工艺，因注射给药制剂应用后药物直接入血，故达到符合要求的无菌保证工艺非常重要，所有注射给药制剂必须达到相应无菌保证工艺要求。

（2）原料药的质量，特别是所含的杂质，往往直接影响制剂的安全性。应保证研制产品所用原料药质量和已上市产品所用原料药质量一致，必须符合注射用要求。

（3）所采用的各种辅料如金属络合剂、抗氧剂、助溶剂、抑菌剂等以及制剂的理化性质如pH值、渗透压等可能导致安全性问题。

所用辅料应符合注射用要求。辅料用量应在常规用量范围，超过常规用量使用的辅料，应有相关安全性文献资料或试验资料以支持其用量。

3、不同类型注射剂研究要求

应进行全身过敏性试验、溶血性试验及局部刺激性试验。

3.1 注射用无菌粉针、注射液、大输液

直接以水性溶液进入体内的注射剂，因其活性成分已充分溶解，直接吸收进入血液，因此无须考察药物释放溶出行为，主要对其原料药和辅料的安全性给予关注。

如果仿制药使用了非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影响，应进行临床试验。

按化学药品管理的含有中药成分的复方制剂，由于其中的中药成分组成复杂，杂质情况不清楚，应参考中药注射剂的有关技术要求进行相应的非临床和临床试验。

对于活性成份不清楚，且需要用工艺和标准控制药品质量的注射剂，应进行临床试验。

3.2 改变体内分布代谢的特殊注射剂

某些特殊注射剂，如脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床试验。非临床研究包括非临床药代动力学和毒理研究。

（三）局部给药制剂

1、有效性研究

局部给药制剂通常需要经过药物从制剂中释放，随后通过皮肤/粘膜屏障渗透吸收，最后到达靶器官产生预期的药理作用过程，因此应通过考察其活性成分的释放吸收行为验证产品的一致性。

影响活性成分释放吸收的因素包括与药物活性成分相关的因素和制剂相关的因素。需要考虑药物活性成分能否在局部从制剂中释放溶出，尤其应关注活性成分的粒径分布、处方中所用促渗剂、表面活性剂及基质的成分和数量等直接影响到药物渗透吸收的因素。

2、安全性研究

由于局部用药后出现的局部刺激性和/或过敏性能明显改变药物渗透通过皮肤/粘膜屏障的能力，进而可能导致药物的安全有效性发生改变，因此局部给药制剂一般要求进行非临床局部安全性试验研究。对于经皮肤和粘膜给药等制剂还应考察其过敏性。当已经进行的安全性试验研究结果提示药物具有一定毒性时，应与已上市药品进行安全性对比研究。具体技术要求可参见《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。

对局部过量吸收可能导致系统毒性的局部起效药物，如某些系统毒性大的药物，还应进行全身暴露量研究。可通过测定血、血浆和/或尿中药物浓度等方法来考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。

3、不同类型局部用制剂研究要求

局部给药制剂种类繁多，其给药途径包括皮肤、鼻、口腔、眼、直肠、阴道等，其剂型类型有溶液制剂、半固体制剂以及固体制剂等。对其安全性和有效性的验证应结合给药部位、剂型以及释药机制等综合考虑。

一般将局部给药制剂按作用方式的不同，分为局部吸收产生全身疗效和仅在局部发挥作用两类。

3.1 产生全身疗效制剂

一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究，并以被仿制药为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验，同时注意观察药物可能引起的局部和全身不良反应。

3.2 产生局部疗效制剂

一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究。

对于仿制药处方工艺与被仿制药不一致的情况，还应进行体外释放或局部吸收等试验以证明该差异不影响药物的安全有效性；如难以判断处方工艺之间的差异是否影响药物的安全有效性，则应进一步进行临床研究。 返回小木虫查看更多