颗粒剂、片剂、胶囊剂存在的问题及解决方法

本文作者为北京中医药大学生药系研究生　王建辉（原帖出处没找到）

一．颗粒剂
中药颗粒剂也称中药冲剂，指药材的提取物加适量赋型剂或部分药材细粉制成干燥顺粒或块状的内服药剂。是在汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的一种新剂型，一般按溶解性分为可溶性冲剂、混悬性冲剂和泡腾冲剂。它保持了汤剂作用迅速，又克服了汤剂临用时煎煮不便的缺点，且口感好、体积小、服用、贮藏、运输方便。但容易吸潮，由于工艺原因造成颗粒不均，色泽不均，它直接影响着顺粒剂质量和外观，现主要讨论一下色泽不均问题：
1．如直接制粒时，稠浸肴与药粉及辅料棍合不均匀，浸膏不能均匀地湿润辅料，这时会出现色泽不一现象，为解决这一问题，经过多次实验证明，首先要把药粉及辅料充分混合均匀，再加稠浸青混合均匀，制粒时如色泽不均可加适量浓度乙醉调整，如再不均匀，制粒时把湿颗粒再次过筛，即可得外观颜色一致颗粒。
2．如要二次制粒是将浸青和药粉、辅料拌膏干燥粉碎的药粉进行制粒，制出的湿颗粒由于加乙醇浓度的不同，有时会出现大颗粒，烘干后颗粒大，整粒后颗粒不均匀。解决这一方法是在湿粒未干时进行整粒.然后均匀喷洒些乙醇闷上后再烘干。颗粒大，色泽深是由于乙醇浓度低、量大造成的。如注意到以上几点可使颗粒均匀。
3．制备颗粒剂所用药粉或辅料粒度过大，可使颗粒色泽不一，解决方法是将药粉、辅料过筛，通常为100目筛为宜，这样可有效解决这一问题。
此外，由于原材料不同，药材质量、产地、采时、用药部位等方面可影响每批质量及外观，所以要尽可能保持原材料一致，不要轻易更换进药产地等方面。在提取过程中每批要按同一处方投入(在没有特殊情况下)，浸泡时间、加水量、温度、每批浓缩出的相对密度和体积都要保持一致。所用辅料量每批要一致，否则也会出现颜色深浅不同的现象。
二．片剂
   随着中国几千年历史的发展,尤其是近年来中药及其制剂的广泛使用中药已成为独具特色的治病良药。但是,中药片剂在生产中也存在着不少问题，现对这些问题及其解决方法作一综述。
1 生产工艺
糖衣片的常规打光方法是在闷锅结束后,打蜡粉加入片子中(每万片用量3~5g),开动糖衣锅打光,一般需15min完成。但生产时,常因一些因素掌握不好而导致打光困难,甚至被迫停止。报道可改用“布袋－糖衣锅”法打光,该法只需5~10min,且应用广泛。生产复方冬凌草含片,老工艺是将冬凌草提取液经减压浓缩到稠膏状后,直接与其他浸膏混合置烘箱中高温烘干，新工艺将提取液经减压浓缩至稠膏状后,溶解在乙醇中,制粒前喷入干粉中,制粒后在鼓风机中低温烘干。通过对比发现,采用新工艺制得的含片中冬凌草甲素含量比老工艺制得者高,临床疗效更显著。
2 崩解
片剂崩解迟缓是影响片剂质量的主要因素之一。据报道片剂崩解迟缓主要是受主药!赋形剂和生产过程的影响[3]"最佳解决办法是:加入崩解作用较强的崩解剂,如2%~5%羟甲基淀粉钠;在保证片剂成品质量的前提下,可按一定比例与崩解良好的颗粒混合均匀压片;先加入一定量的崩解剂,然后再与崩解良好的颗粒混合"另外,改进制粒方法也可改善片剂的崩解性能，如紫花杜鹃片(浸膏在颗粒中占80%)分别用混合机与喷雾制粒,两种片剂的崩解时限分别为60,20~30min;感冒清片(浸膏在颗粒中占40%)用上述两方法制粒,两种片剂的崩解时限分别为55,23min。结果表明,改用喷雾制粒压片,崩解时限明显缩短,产品质量提高。
3 包衣
在气温较高的条件下，片芯易失水，且由于受热膨胀，导致片子的爆裂。一般认为，糖衣片所发生的龟裂砚象主要是包衣层中搪层和有色搪层水份挥发引起的，然面过份干燥还会析出糖的结晶，而形成龟裂，所以当羞片水份在30％-50％时，包衣温度在50℃以下干操，不会导致片芯的膨胀，低温放置也不会龟裂。
由于包衣时衣层的厚度、颜色不均匀等原因造成片面花斑、片面高低不平、光亮度差异等外观质量问题也很常见。处理方法是将返工片去蜡后包上一层薄粉层,然后上糖层、色层,再打光(此法对片重为0.25g以下的合适);或者将要处理的药片置包衣锅内吹热使之升温,然后用加热的无色浆液滚动摩擦数分钟后,吹热风进行干燥,如此4~6次即可将蜡遮盖,使颜色变浅,片面更平,再上若干遍色浆,即可打光。包糖衣时素片要压得好，且压好的素片也不能直接包糖衣,一定要全部放入石灰缸(或干燥器)中吸潮,24h后再行包衣。中药片剂在包糖衣过程中经常出现烂片现象。解决的办法是用倍量浓度的明胶包隔离层,待片子表面均匀润湿后,立即加足量滑石粉,使片子表面完全覆盖并吸收多余水分,然后重复1次,在低温下(75℃左右)将片子烘干,这样制得的素片在包衣时不会出现烂片。一些富含油性及纤维性较强的全粉末或半粉末中药片剂,常因硬度不够在包糖衣过程中,特别是在包第一层时碎裂。解决的办法:用小型糖衣锅包,并且用50%~55%的糖浆包第一层粉层,当第一层粉层包好后,后面的操作就不会发生碎裂。
4 辅料
有的片剂中含生药较多,用提取浸膏与15%的淀粉浆制粒、压片,但片剂硬度不够,包衣过程中常出现掉硅、裂片、脱帽等现象。实验表明,用3%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液代替15%的淀粉浆,制粒、压片,使素片质量得到明显提高。新型药用辅料粉末状纤维素同目前常用的玉米淀粉及微晶纤维素等相比,具有性能优良,性质稳定,应用广泛,使用安全等特点,尤其对于不同类型中药片剂均有较好的改善崩解及溶出作用。实验表明,葛根浸膏片随着羟甲基淀粉钠用量的增加,崩解时间缩短,葛根素的溶出加快,药物吸收好,提高了生物利用度。对甲壳素在中药片剂中的崩解性能考察表明,以甲壳素为崩解剂制备肝炎宁和穿心莲浸膏片,并与以淀粉!CMC－Na、L－HPC及微晶纤维素为崩解剂的片剂进行比较,甲壳素的崩解性能最好。聚羧乙烯具有良好的可压性和粘合性,可解决某些中药片剂的松片!裂片等问题,如在丹参浸膏粉中添加聚羧乙烯制片,片剂硬度随聚羧乙烯用量增加而增大,素片包衣成膜性明显改善,使原本难以进行薄膜包衣的中药浸膏片能够进行薄膜包衣。
5 溶出
近年来,许多报道反映,不同厂家生产的同一品种中药片剂,甚至同一厂家生产的不同批号的中药片剂的溶出速率存在极显著差异。改进中药片剂溶出速率方面的措施,如添加促进崩解,有助溶、增溶作用的辅料。在盐酸黄连素片中分别加入羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素,结果两种片剂的溶出度参数间差异极显著,羧甲基淀粉钠明显优于低取代羟丙基纤维素。
6 松片
松片是片剂生产过程中常见的实际问题，因中药品种繁多，成分复杂，且各品种的特性各异，松片问题则更为突出，现将其克服方法简述如下：
6．1提高药材的粉碎度，使原生药粉末的粒度在100目至120目之间，这样就可较好地克服生药原粉的弹性，解决松片的问题。
6．2适当调整生药粉末与浸膏的比例
6．3选用粘合力较强的粘合剂，选用粘合力较强的枯合剂，如淀粉明胶浆、炼蜜等，并在不影响崩解度的情况下，适当增加粘合剂的用量。
6．4中药制粒后，颗粒中细粉不可太多，当细粉超过30%时，即出现松片和裂片，因为压片时细粉阻碍了颗粒中气体的逸出，留在片内，一旦压力消失，气体膨胀，即产生松片和裂片。此时，补救的办法是用80目筛筛取部分细粉，重新制粒压片。
6．5增加颗粒的流动性，一些中药片剂，由于颗粒疏松，流动性不好，填充于模孔中的颗粒量不足而引起松片，此时，可增加润滑剂的用量或几种润滑剂配合使用，以增加颗粒的流动性，或加人少量氢氧化铝和微粉硅胶等助流剂克服松片。
三、胶囊剂
　胶囊剂由于具有可掩盖药物的苦味、臭味及美观、易服、崩解快、溶出度高、吸收好、生 物利用度高、可定时定量释放药物与可多种途径给药等优点，已经越来越受到医家的推崇和 患者的喜爱。随着用途的广泛，用量的增大，其质量问题也越来越受到人们的关注。
1　生产过程中可能出现的质量问题及其对策
1.1　水分升高
　　水分升高的原因是生产场所的空气湿度太大或保管不当而使物料或胶囊受潮引起。其对策为 ：
1.1.1　控制操作室的温度在25℃左右，相对湿 度在30%～45%的范围内。
1.1.2　对吸湿性强的药物加入适宜的抗潮剂。
1.1.3　将配好的物料或填充好的胶囊密封保管好。
1.2　胶囊瘪头或锁口不到位：胶囊填充机的压力太 大易引起胶囊瘪头，压力太小则会使锁口不到位。对策为调整胶囊填充机的压力，使其符合生产要求。
1.3　错位太多
1.3.1　按贮存条件保管好胶囊壳，以防止其变形。
1.3.2　检查胶囊填充机的顶针是否垂直，如不垂直，应予调正。
1.3.3　检查胶囊盘(半自动机)或冲模(全自动机)是 否磨损；如过于残旧，则应更换胶囊盘或冲模。
1.4　装量差异不合格
1.4.1　检查胶囊填充机运作是否正常，如出现故障，应及时排除。
1.4.2　检查胶囊填充机的落料位置是否处于最佳位置；否则，调整之。
1.4.3　检查胶囊填充机的转速是否处于生产该品种的最佳状态；否则，调整之。
1.4.4　检查胶囊填充机的螺杆或冲杆是否磨损；如磨损，更换之。
1.4.5　生产中应及时定量加料，以保证装量的稳定性。
1.4.6　检查粉末(颗粒)的粒度是否符合工艺要求，如不符合，重新按规定整粒、过筛、混匀。
1.4.7　检测粉末(颗粒)是否受潮；如受潮，重新按工艺要求烘干。
1.4.8　检查配料工序是否严格按处方投料、按工艺要求生产；否则，采取适当的补救措施。
1.4.9　调整处方或工艺，使其符合生产要求。
1.5　崩解时限或溶出度不合格
1.5.1　选用符合药用要求的胶囊壳。
1.5.2　了解原料本身的溶出度或崩解情况，以更好地进行处方配伍。
1.5.3　检查配料工序是否按处方和工艺要求生产。
1.5.4　调整处方或工艺。
1.6　交叉污染
1.6.1　更换品种时，彻底清洗生产场所、机械、生产用具。
1.6.2　对进入操作室的人和物要进行净化处理。
1.6.3　为防止生产原料的污染，必须贮存在与其它物料明显分开的地方。
1.6.4　操作室与邻室及外界的静压差应符合GMP的要求。
1.7　微生物污染
　　在生产过程中一经发现药物半成品或成品受微生物污染并造成药物卫生学不合格时，应立即 停止该品种、批次的生产，并杜绝进入下一工序。对该生产场所必须进行消毒灭菌，经再验 证符合生产要求后方可继续使用。对仅受霉菌污染且微量超标的少量粉末(颗粒)，可用加10%左右乙醇闷透的方法进行灭菌。对受霉菌污染程度大、或受细菌或其它 杂菌污染超标的半成品或成品，可用60Co辐照的方式进行灭菌。为防止药物在生产过程中受微 生物污染，可采取以下措施进行预防：
1.7.1　所用原辅料、胶囊壳卫生学必须符合规定。
1.7.2　使用的工具、容器应清洁无异物。
1.7.3　定期进行室内消毒灭菌操作。
1.7.4　对进入操作室的人和物必须进行净化处理。
1.7.5　操作人员应按规定穿戴好工作服、帽、卫生 手套，不得用手直接接触药物。
1.7.6　生产前用含有乙醇的布擦拭搅拌机、胶囊填 充机等机械接触药物的表面。
1.7.7　制作好的粉末(颗粒)，填充好的胶囊，经验 收合格后，盛装于干净的容器内，密封好加盖保存。
1.7.8　每次工作完毕，清洁室内及设备卫生，做到 无尘、无污物、无积水，物具堆放整齐。
1.7.9　操作室的换气次数、尘粒数、活微 生物数应符合GMP要求。
1.7.10　凡有传染病者，不得参与药品生产工作。
2　贮存过程中可能出现的质量问题及其对策
　　胶囊剂如果其处方或工艺不太合理、或使用的包装材料不当、或包装不严密、或贮存保管不善、或贮存时间过长，在外界条件(如温度、湿度、日光、空气等)的影响下，或因微生物的作用，在贮存过程中引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、聚合、潮解、发霉等变化 ，在药物分析中会出现外观性状不符合规定、水分超标、崩解时限或溶出度不合格、含量下降、卫生学不符合规定等质量问题。为防止这些问题的发生，可采用以下措施预防：
2.1　对易发生变化的药物加入一定量的保存剂或稳定剂。
2.2　对易水解的药物，如工艺需用湿法制粒，采用 乙醇等非水溶剂为润湿剂。
2.3　对光敏感的药物，制备过程要避光操作，避免 使用透明或白色胶囊壳填充，选用棕色玻璃瓶包装。
2.4　对吸湿性强的药物或水分要求较低的品种，加 入适宜的抗潮剂，并采用玻璃瓶或双铝箔包装。
2.5　对热特别敏感的药物，采用冷冻干燥等特殊工 艺制备，同时产品要低温保存。
2.6　使用的赋形剂，稳定剂(表面活性剂，抗氧剂等 )，应注意其与主药是否发生相互作用，其酸碱性等性质是否会影响主药的稳定性。
2.7　瓶装药品内塞不可用软木塞，以防止胶囊崩解 时限或溶出度不合格。
2.8　可与塑料发生反应的药物不宜用塑料瓶包装。
2.9　按《中国药典》或其它质量标准规定的贮藏条 件保管药品。
2.10　在药物的有效期或负责期内使用该品种。
2.11　制备新产品时，应做物理稳定性试验，预测填 充的药物对胶囊壳稳定性的影响。
2.12　采用加速实验的方法对处方和工艺进行筛选、 预测产品的有效期等。
2.13　采用留样观察法对产品质量进行跟踪，将结果 逐项记录，及时总结，然后制订产品在该条件下的有效期，并为完善处方和工艺提供真实可靠的数据。

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:33 ]

片剂及其生产过程中常见问题和处理方法
                               于 亮1   马 飞2
（1.山东聊城建设学校，山东 聊城 252000；2.聊城万合工业制造有限公司，山东 聊城 252022）

摘 要：通过对片剂及片剂生产过程中可能出现的问题和处理方法简单介绍，阐述了片剂生产过程中造成质量问题的诸多因素，为保证片剂质量提供了一些解决和预防的办法和经验。
关键词：片剂；片重超差；问题；处理方法
1        片剂
片剂可定义为用压制或模制的方法制成的含药物的固体制剂，可用稀释剂，也可不用。从19世纪后期开始片剂已经广泛使用并一直深受欢迎，到19世纪末随着压片设备的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺等。总之，目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定的剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂总量中，均占1/3以上，可见应用之广。
1.1 片剂的特点
1.1.1 片剂的优点
(1)一般情况下片剂的溶出速率及生物利用度较丸剂好；
(2)剂量准确，片剂内药物含量差异较小；
(3)质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所以光线、空气、水分等对其影响较小；
(4)携带、运输、服用较为方便；
(5)可实现机械化生产，产量大，成本低，卫生标准也容易达到。
1.1.2 片剂的缺点
(1)片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂慢，其生物利用度稍差些；
(2)儿童和昏迷病人不易吞服；
(3)含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。
1.2 片剂的分类
片剂的分类按给药途径，结合制备与作用分类如下：
1.2.1 内服片
其是应用最广泛的一种，在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效。
(1)压制片（素片）：指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。如安胃片、参茸片等。
(2)包衣片：指压制片（常称为片芯）外面包有衣膜的片剂，按照包衣物料或作用的不同，可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等。如牛黄解毒片、银黄片、盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。
(3)长效片：指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓慢释放而延长作用。如长效氨茶碱片等。
(4)嚼用片：指在口内嚼碎后下咽的压制片，多用于治疗胃部疾患。如氢氧化铝凝胶片、酵母片等。
1.2.2 口含片
其指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。如四季青喉片、喉炎片、保喉片、麝香酮含片等。口含片比一般内服片大而硬，味道适口。
1.2.3 舌下片
其指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。如硝酸甘油片、喘息定片等。此外，还有一种唇颊片，将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，通过颊粘膜被吸收，既有速效作用又有长效作用。如硝酸甘油唇颊片。
1.2.4 外用片
其指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女滴虫病和滴虫性白带。后者指外用溶液片，将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。
1.2.5 其他片（特殊片）
(1)微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒后经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。
(2)泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。
(3)多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。
2　片剂生产常见问题和处理方法
2.1 片重超差
    指片重差异超过药典规定的限度，造成原因分析及解决方法：
(1)颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，导致充填到中模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。解决方法：应将颗粒混匀或筛去过多细粉，控制粒径分布范围。
(2)如有细粉粘附冲头而造成吊冲时，可使片重差异幅度较大。此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，清理干净下冲与中模孔。
(3)颗粒流动性不好，流入中模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限。解决方法：应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。
(4)颗粒分层。解决颗粒分层，减小粒度差。
(5)较小的药片选用较大颗粒的物料。解决方法：选择适当大小的颗粒。
(6)加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。
(7)物料容器内物料存储量差异大，控制在50％以内。
(8)加料器不平衡或未安装到位，造成填料不均。
(9)刮粉板不平或安装不良。解决方法：调平。
(10)带强迫加料器的，强迫加料器拨轮转速与转台转速不匹配。解决方法：调一致。
(11)冲头与中模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、中模。
(12)下冲长短不一，超差，造成充填量不均。解决办法：修差，控制在±5 μm以内。
(13)下冲带阻尼的，阻尼螺钉调整的阻尼力不佳。重新调整。
(14)充填轨道磨损或充填机构不稳定。解决方法：更换或稳固。
(15)追求产量，转台转速过快，填充量不足。特别是压大片时，要适当降低转速，以保证充填充足。
(16)压片机震动过大，结构松动，装配不合理或重新装配；压片机设置压力过大，减小压力。
2.2 松片
片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，造成原因分析及解决方法：
(1)压力不够。解决方法：增加压力。然而，对于一些特殊用途的大片要求压力较大，其压力要求达到压片机压力上限或者超出压力上限的，需要定制大压力的相应规格的压片机。
(2)受压时间太少、转速快。相应延长受压时间、增加预压、减低转速。
(3)多冲压片机上冲长短不齐。解决方法：调整冲头。
(4)活络冲冲头发生松动。进行紧固。
(5)药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂并充分混匀等方法加以克服。
(6)黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量，改进制粒工艺，多搅拌软材，混均颗粒等方法加以克服。
(7)颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50％～60％），混匀后压片。
(8)药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小则流动性差，可压性差，需重新制粒。
(9)颗粒的流动性差，填入中模孔的颗粒不均匀。
(10)有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。
(11)加料斗中颗粒时多时少。应勤加颗粒，使料斗内保持一定的存量。
2.3 裂片
片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂，从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，造成原因分析及解决方法：
(1)压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，黏合剂的结合力不能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。
(2)上冲与模孔不合要求。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不垂直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力不匀使片子的部分受压过大，而造成顶裂或模圈走样变形。
(3)压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又突然发生膨胀而裂片。相应有预压的增加预压时间。
(4)黏合剂选择不当，制粒时黏合剂过少，黏性不足则颗粒干燥后细粉较多，过多时则干颗粒太坚硬，可造成崩解困难，片面麻点，故加入黏合剂要适当；如细粉过多，可筛出少许；颗粒太硬，应返工重新制粒并追加崩解剂。
(5)颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，应通过调整粘合剂的浓度与用量，改进制粒方法加以克服。
(6)颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。
(7)有些结晶型药物未经过充分的粉碎，可将此类药物充分粉碎后制粒。
(8)压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物更容易产生。相应调节温度、湿度系统。
2.4 粘冲
压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。造成原因分析及解决方法：
(1)冲头表面损坏或表面光洁度降低，也可能有防锈油或润滑油，新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如因机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。
(2)刻、冲字符设计不合理，相应更换冲头或更改字符设计。
(3)颗粒含水量过多或颗粒干湿不均而造成粘冲，解决办法：控制颗粒水分在2％～3％左右，加强干粒检查。
(4)润滑剂用量不足或选型不当、细粉过多，应适当增加润滑剂用量或更换新润滑剂、除去过多细粉。
(5)原辅料细度差异大，造成混合不均匀或混合时间不当。解决办法：对原辅料进行粉碎、过筛，使其细度达到该品种的质量要求，同时掌握、控制好混合时间。
(6)粘合剂浓度低或因粘合剂质量原因而造成粘合力差，细粉太多(超过10％以上) 而粘冲。解决办法：用40 目的筛网筛出细粉，重新制粒、干燥、整粒后，全批混合均匀，再压片。
(7)由于原料本身的原因(如具有引湿性) 造成粘冲。解决办法：加入一定量的吸收剂(如加入3％的磷酸氢钙)避免粘冲。
(8)环境湿度过大、湿度过高。应降低环境湿度。
(9)操作室温度过高易产生粘冲。应注意降低操作室温度。
2.5 崩解延缓
崩解延缓是指片剂不能在规定时限内完成崩解从而影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：
2.5.1 片剂孔隙状态的影响
水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有的孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：
                      L2=Rγcosθ/2η·t
上式即为液体在毛细管中流动的规律。
式中 L——液体透入毛细管的距离；
θ——液体与毛细管壁的接触角；
R——毛细管的孔径；
γ——液体的表面张力；
η——液体的黏度；
t——时间。
由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的４个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径Ｒ）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这4个因素的情况有：
(1)原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。
(2)颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之则崩解较快。
(3)压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水分的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。
(4)润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。
2.5.2 其他辅料的影响
(1)淀粉的影响：淀粉能使不溶性或疏水性药物较快崩解，但与水溶性药物作用较差；
(2)黏合剂黏结力强，用量多，能使崩解时限超限；
(3)润滑剂用量多，能使崩解时限超限。
2.5.3 片剂贮存条件的影响
片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。含糖的片剂贮存温度高或引湿后，明显延长崩解。
2.6 花斑与印斑
片剂表面有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格。造成原因分析及解决方法：
(1)因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑，需清除油污，并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。
(2)黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松，有色片剂可采用适当方法，使着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。
(3)复方片剂中原辅料深浅不一，若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑，制粒前应先将原料磨细，颗粒应混匀才能压片，若压片时发现花斑应返工处理。
(4)压过有色品种后清场不彻底而被污染。
2.7 其他问题
2.7.1 叠片
叠片指两片叠成一片。由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲，此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片。或由于下冲上升位置太低，不能及时将片剂顶出，而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤，解决方法：处理好粘冲与冲头配套问题，改进装冲模的精确性、排除压片机故障。
2.7.2 爆冲
冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。冲头热处理不当；本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大；以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法，加强检查冲模质量，调整压力，注意片剂外观检查。如果发现爆冲，应立即查找碎片并找出原因加以克服。
2.7.3 断冲
冲头断裂或者冲尾细脖处断裂。冲模热处理不当；本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大；以及超过冲模本身疲劳极限均可造成断冲。应改进冲头热处理方法，加强检查冲模质量，调整压力，注意片剂外观检查。同时，模具使用寿命不能无限制，一般在3 000万～5 000万片时，就应报废，不能为省钱而不更新，老冲模冲尾容易磨断。上冲断容易打加料器，下冲断容易打下冲轨道。如果出现断冲将损坏加料器或下冲轨道。因此，要经常检查模具并及时更换老模具。
另外，可以在设备上加断冲保护装置，以防万一断冲时能保护加料器和轨道，避免被损坏而造成更大的损失。
3 结语
综上所述，在压片过程中，影响产品质量的因素是多方面的。因此，在生产时，不论是生产管理还是质量监控都必须落到实处。尤其是生产操作人员，必须持证上岗，做到“三懂”、“四会”，严格按照产品的工艺规程及岗位技术安全操作规则进行生产，做到及时发现问题、分析问题和解决问题，只有这样，产品的质量才能得到巩固和提高。


［参考文献］
[1] 朱盛山主编．药物制剂工程．化学工业出版社，2002
[2] 张洪斌主编．药物制剂工程．技术与设备化学工业出版社，2003

收稿日期：2008-10-09
作者简介：于亮（1971-），男，山东平阴人，现为讲师。

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:34 ]

滴眼剂研究心得综合讨论 [精华]
点击次数：1176  作者：lisir2116 发表于：2009-12-14 17:02　转载请注明来自丁香园
来源：丁香园

本人曾在一外企专做滴眼液，做了4年，对此剂型略有心得，愿与大家一起分亨。如各位朋友在研发此剂型时有很么困难，我们一起讨论。

滴眼剂的过滤除菌，药厂采用的是0.22um的滤膜过滤，但是要注意，在过滤前一　般要进行气泡点测试，如果是粘度较大的滴眼液，如羟丙甲纤维素滴眼液或聚乙烯醇滴眼液，就要采用砂芯棒过滤，也能达到除菌效果。以上所说的滤膜或砂芯棒在密利博均有销售。如果是乳剂型的或混悬型的滴眼液一般采用原辅料先灭菌，然后在无菌条件下配液，原辅料的灭菌，根据其性质采用具体不同的方法。

原位凝胶剂我做过技术方面的研究。个人认为凝胶剂在无菌处理上会有难度，因新版药典要求用于用于严重创伤的凝胶剂应作无菌检查。（lisir2116，丁香园战友）

除菌过滤是用0.22um的膜，但是为了保证过滤效果和保护滤膜，在0.22um的膜前面一般会配备一个0.45um的预过滤膜，而对于刚配制好的药液，还需要配一个粗过滤器吧(如砂滤棒)，不知大家的过滤系统是几级过滤呢？过滤器的孔径怎么搭配才好？

0.45um的钛滤器，0.22um的筒式过滤器（两级）,没有用砂滤棒。本来用于配液的溶剂就是注射用水，所以无需用砂滤棒。（mozhaoming，丁香园中级VIP站友）

0.22um的滤膜在过滤高粘度的液体时，过滤的会很慢，所以会选用0.22um砂芯棒，这样会过滤的比较快。（lisir2116，丁香园战友）

用于调整粘度的聚乙烯醇、羧丙甲纤维素的规格是哪种？我现有的聚乙烯醇因太难溶解了，平均聚合度为1750±50，哪种比较合适呢？

聚乙烯醇是比较难溶，一般要浸泡过液，羧丙甲纤维素的我用的规格是4000的，在山东瑞泰化工买的。羧丙甲纤维素在溶解时要注意用热水溶，边加羧丙甲纤维素边搅，要有耐心，也可将羧丙甲纤维素放在冷水中，置冰箱中，放几个小时，再搅，我个人认为用热水较好。建议你用羧丙甲纤维素来调，原因很简单，它的合法来源比较好找。（lisir2116，丁香园战友）

滴眼液常用的增溶剂，现在大生产中主要有哪些？

吐温是最常用的，但是有药用批件的好像不多，上海大从是一家。但要注意在实际应用中不要大于2%，否则对眼会有刺激性。聚氧乙烯蓖麻油也是比较常用的，一般用量不要超过2.5%。（lisir2116，丁香园战友）

如果采用白色不透明滴眼液包装瓶，检查澄明度应该怎么办？

据我所知国外一些大的滴眼剂生产厂家，如眼力健、爱尔康等所生产的滴眼液绝大多数均为白色不透明滴眼液包装瓶，我有一套原版的诺华公司的英文版滴眼液申报资料，其质量标准中并没有澄明度考察一项，但是因为我们的国情，是要检测澄明度的。如果您采用采用白色不透明滴眼液包装瓶，我想一种方法是将液体倒出来检测。另一种是干脆不定入质量标准，在工艺中严格控制。但这两种方法我都没有试过，只是一种建议。（lisir2116，丁香园战友）

国内有没有已经上市的滴眼液采用不透明包装呢？

武汉五景的吡诺克辛钠是用棕色的不透明的瓶子包装的，主要是因为这个品种比较特殊，因为不稳定，做成了眼溶液片的这种剂型。真正的做成白色不透明的瓶子包装的，没有见过，可以好好查一下。（lisir2116，丁香园战友）

滴眼液黏度测定，药典没有规定测定温度（旋转黏度计），应该用那个温度比较合理呢？

滴眼液的粘度是有规定的，如果你做的不是非牛顿流体的样品（如高粘的或混悬剂等）那么你最好是用平氏粘度计，如果你做的是新药那么质量标准中要写上测粘度时的温度，（仿制品种也是），我一般是定25度，国外的材料我见过20度的，不管哪个温度，只要在质量标准中写明白就可以了。（lisir2116，丁香园战友）

对于含有凝胶基质的滴眼液，可否起名为凝胶滴眼液。这样的好处：1可以表明制剂特点，2可以表明使用方式。不知道是否符合滴眼剂的命名标准？

凝胶型滴眼液，在这个问题上尺度不好把握，因为滴眼液与凝胶剂是有区别的，我决得这个问题不是技术上的事，应该是法规允不允许的问题。你可以在处方中加入卡泊姆，凝胶剂里一般都有。博士伦有一个品种叫唯地息，最早时有叫滴眼剂，后来叫凝胶剂，我问过他们，处方没变，不知他们是怎么操作的。我个问题也许是有原因的，我个有认为起名为凝胶滴眼液是有风险的。 （lisir2116，丁香园战友）


滴眼液的处方筛选我想主要以下几方面：配伍:主药间是否有相互作用(复方)，主药与各辅料间是否有相互作用；主药之间及主药辅料之间的溶解相互影响与否；PH,渗透压、黏度等常规考察项；刺激性；短期及长期稳定性；与包材之间是否有相互作用。（ailia，丁香园准中级站友）

介绍一下怎样进行滴眼液处方筛选：缓冲剂的选择：如果样品在酸性条件下稳定就选用硼砂-硼酸体系，如果是在碱性条件下稳定就选用磷酸盐体系。然后在定缓冲体系的情况下，考察是否溶易氧化，如果是，就要加抗氧剂，亚硫酸氢钠等，这里不细说，EDTA也有轻微的抗氧作用，同时又是络合剂，可以考虑加入，但是药用的很少，可以按英国药典检，自已定内控。合适的渗透压：一般先选氯化钠，硼砂、硼酸也可以，可以结合上述缓冲剂。防腐剂的选择：苯扎溴铵、苯扎氯铵最为常用(但是苯扎氯铵国内无合法来源)，硫柳汞作防腐剂时易与塑料瓶有反应，不宜加。术后用药一律不能加防腐剂。尼泊金甲酯与乙酯也可考虑。刺激性，这一点很重要，如双氯芬酸钠的刺激性就一直不好解决。我曾在一滴眼 加入氯化钙，作用是减少刺激性，现已批，可以参考。合适的粘度，羟丙甲纤维素或聚乙烯醇均可考虑。

实验室条件下滴眼瓶怎样清洗呢？我们选用两件套滴眼瓶，口很小，洗后如何干燥？因为澄明度好难控制，我不知道实验室怎样能作出合格样品，尤其是澄明度。

如果是实验室小试考察药学方面问题，就不用考虑澄明度问题了，不用洗。如果是你在实验室里做上报样品，洗完以后先甩水，然后烘箱较低温度烘干。可以尝试使用微波炉，强度和时间需要摸索，当心瓶子。

滴眼液配制一定要注射用水吗？这也是从澄明度角度考虑。

单纯从澄明度考虑不一定使用注射用水，但是通常都使用注射用水，这是保证微生物限度合格的重要措施。

我用的是半透明塑料瓶，澄明度检查要倒出检查，2005版药典规定要在100级条件下进行。实验室如何进行呢？

使用洁净工作台。

我用垂熔玻璃漏斗6＃过滤除菌，结果发现含量降低约20％，对主药有吸附。不知大家有没有遇到这种问题？

怀疑你的主药没有很好溶解或者本身不稳定，我觉得玻璃的东西不可能有这么大的吸附。 （赖赖毛，丁香园荣誉版主）

难溶性的药物做成滴眼液时，在考察其化学稳定性的基础上，还要注意其物理稳定性。一般可以用以下几种方法：做成混悬剂，在常规的滴眼液的基础上，还要考察其粒径、沉降体积比等项目。最好在处记方中加入一些增稠剂，一方面可以减少刺激性，另一方面还可以增加物理稳定性。我做过几个甾体类的药物，均是这样做的，现均已批。做成乳剂，此方法对生产设备有较高的要求，粒径还是要考察的，我做过一个乳剂型的滴眼液，现已批临床，在处方筛选上与普通滴眼液已完全不一样，比如渗透压最好用甘油，氯化钠是肯定不行的。最常用的方法是加助溶剂，但要注意用量，因为我们常用的也就是吐温。（lisir2116，丁香园战友）

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:35 ]

这个实在找不到出处和原作者，我所能发现的最早的发帖处是丁香园制剂技术讨论版 2007-07-23 21:33发帖：sxtk，和萍萍家园 » 【生物医药】 » 『医学』版，时间为 2007-8-18 09:19  发帖人： liao，但那个是原作者还不确定，有谁知到原作者给我说一声，我再加上

泡腾片实际生产经验介绍

一、
我也作了一段时间的泡腾片，感觉如果要作成水溶性的泡腾片的确不容易，粘冲是一个很难解决的问题，不妨考虑用酒石酸代替柠檬酸，那样吸潮性就会大大降低，在50%的湿度下也能压片，如果执意要用柠檬酸，那你的湿度要控制在30%以下，温度不能超过25度，否则很难做到不粘冲，我就是因为柠檬酸工艺要求太苛刻才改用酒石酸的，润滑剂用PEG6000：氯化钠=2：3的比例，效果不错，你可以试试，而且工艺要求宽松。但是酒石酸遇到钙镁离子容易产生浑浊，药检所检验时用的是蒸馏水，则不会出现这个问题，所以报检没有问题。
PS：根据你的处方来看，你不象是要作成水溶性泡腾片，那样的话建议你加微分硅胶，但是不要用硬脂酸镁，那东西泡腾后产生浮沫，影响观感，患者不容易接受。
二、
VC－25％
柠檬酸－－11％
碳酸氢钠－－35％
羧甲基淀粉钠－－8％
乳糖－－12％
阿斯巴甜－－1.5％
甜橙香精－－1％
PVP－K30－－4％
PEG6000－－1％
微粉硅胶－－1％
硬脂酸镁－－0.5％
三、
Vitamin C (Ascorbic Acid) Effervescent
(500 mg)
1. Formulation d
I. Sodium hydrogen carbonate .........................500 g
Tartaric acid .................................................430 g
II. Kollidon 25 [1]..................................................8 g
2-Propanol .................................................200 ml
四、
其余的不用考虑，就是车间相对湿度太高，造成辅料变潮。所以我建议打开空调系统，降低相对湿度！！即可！！
我原来做的泡腾片开始的时候也是很粘冲，后来我用了2种润滑剂，PEG6000和微分硅胶，之后把湿度好好的控制了一下，硬脂酸镁的确会有混浊！微粉硅胶也会有沉淀的。我看只有PEG6000好些，但效果不明显。最好的方法是将柠檬酸换成酒石酸或富马酸
配制将下列原料倒入LOEDICE(4)混合器中，分6步混合5分钟： 1、酒石酸和重碳酸钠
2.抗坏血酸和抗坏血酸钠,
3.PEARLITOL® 200 SD桔子香料和糖精钠,
4.分3步加1/3的PEG 6000和苯甲酸钠,
5.用20毫米平斜冲头在EXACTA21(5)中加压20分钟。
片重：2.25克Ø 硬度：60NØ 分解时间：大约1分钟
五、  
我以前作过泡腾片，粘冲是一个经常遇到的问题，用酒石酸代替柠檬酸，吸潮性的确会大大降低，但是口感就不如柠檬酸的好了。看看饮料里常加的矫味剂就知道了，用酒石酸的很少，那是因为口感不好。对于湿度，我的经验是要控制在30%以下，温度尽量低，否则很难做到不粘冲。润滑剂用PEG6000还是不错的。应该使用微粉硅胶，而不用硬脂酸镁，因为泡腾后产生的浮沫，的确观感太差。另外就是硬脂酸镁是疏水性的，肯定影响片子的崩解，泡腾片的崩解一般要求是五分钟之内， 水温15到25度之间，溶解或分散在水中，无颗粒状物留存
六、
用好的润滑剂，peg的润滑效果实在不敢恭维，成本可以接受的话，用jrs的硬脂富马酸钠，宣传是可溶的，防粘效果我自己比较过，和硬脂酸镁差不多。
2.楼主用可压性淀粉作填充剂，会不会有沉淀？
3.peg乙醇溶解包裹，制备的颗粒，酸碱颗粒会有色差，压片后有暗斑。楼主是否能接受？
个人意见。
硬脂酸镁不容于水，会使药品产生浑浊沉淀，PEG较好，而且6000的效果要好于4000，建议用6000。
另外，湿度和温度的控制很重要。温度过高，中药浸膏会出现溶解现象，很容易发粘，湿度就不用细说了吧，泡腾片吸潮可是很雷害的哦！所以建议楼主从以上两个方面考虑，可能会有所帮助！
七、
泡腾片一般要求药物成分是可溶性的，为保持崩解后溶液澄明，应尽可能选用适宜的水溶性润滑剂。生产过程中必须严格防止水分的吸收，颗粒（如果制粒）与压片车间要控制空气的温湿度，相对湿度一般控制在20％～25％，温度18～21或者15～25
另外，有报道在大山楂泡腾片的生产工艺中，采用聚乙二醇的乙醇液同碳酸氢钠混合，经喷雾器形成细粉，聚乙二醇可将碳酸氢钠包裹，避免与酸直接接触，增加制剂的稳定性，同时解决了压片时的粘冲问题
八、
泡腾片粘冲,有以下几种情况：
1、辅料不合适
2、未加润滑剂
3、生产环境不适宜
针对解决办法：
1、加少量微粉硅胶（0~1%），其防吸潮性能优良；
或用PEG将药粉包裹，防止药粉吸潮。
2、硬脂酸镁是疏水性的，会影响片子的崩解；若加入后你的片子崩解能合格，可以用；若不合格，建议你用PEG。
3、生产泡腾片和外部环境很重要，特别是湿度要求很严，最好在40以下。上只是个人最近做泡腾片的心得，仅供参考，但愿能对你有所帮助。
解决办法：
1、加大硬脂酸镁的量到3%，如崩解能合格，可以用；若不合格，建议你用微粉硅胶
1、加少量微粉硅胶（2%）替代硬脂酸镁为润滑剂和崩解剂
柠檬酸及碳酸氢钠的比例是7：10，也可以是柠檬酸：碳酸氢钠：碳酸钠的比例是7：9：1；当然可以在这个基础上有所调整。酸碱用量至少要占到整个片剂重量的一半以上，才能满足药典的崩解时限要求。
九、 这个也是中药.
首先，做泡腾片所有原料和辅料都必须是溶于水的，硬脂酸镁是疏水性物质，肯定是不能用的，润滑剂可用PEG、微粉硅胶。其次，酒石酸、碳酸氢钠在一起是很容易粘冲的，可以考虑将碳酸氢钠用熔融的PEG包裹，冷却后干燥、粉碎，再与主药、酒石酸一起制粒，粘冲就大大减轻了。
第三，干燥时尽量使水分降低，最好1%以下。
第四，在压片前，慢慢开动压片机，用大功率的红外灯烘烤压片机转盘。压片机运转一段时间后，冲头发热，上、下冲和中模温度升高，粘冲就不那么明显了。
个人经验，建议你将PEG4000换成PEG6000，并增加氯化钠，用量与PEG6000为2：3，PEG6000的用量为5％左右。

十、
首先泡腾片的制备要注意的是空气湿度的控制！开除湿机，开空调！
2、处方上也要认真筛选，我做过的一个泡腾片的项目：酸源是富马酸，碱源用碳酸氢钠，润滑剂用PEG4000（富马酸也有润滑作用），酸碱分开制粒，外加香精，（口服的泡腾片）效果很好！
3、润滑剂不能用硬脂酸镁，滑石粉，因为它们是不溶于水的！
上面的各位说的都不错，估计大家都做了很多研究。泡腾片中润滑剂的选择的确很头痛。NaCl在力度伸泡腾片的处方上并不是做润滑剂用的，而是做引湿剂！（只有用了它，才能在30秒内崩解），在一般泡腾片中做润滑剂效果不是很明显。L-亮氨酸效果不错，但价格有问题。使用时都必须过60目以上筛，并尽量干燥。月桂醇硫酸镁口感很差，难以在生产中运用。我们公司采用的进口压片机，可以在每压完一片后喷极少量的硬镁搽冲头，不会对产品有影响。另外要控制压片时的湿度，注意吸湿问题。
战友分析。NaCl在力度伸泡腾片中做引湿剂——高手啊。这种作用是一种应用NaCl的思路。
十一、
应该是要澄清的。我觉得还是要从制粒的工艺上来解决，是否粒子的水分过高，需制得颗粒结实均匀,控制水份在2～3%以内。如细粉太多可能容易粘冲，还有就是的冲头是否存在问题。
slight1234 ,暂时不讨论是分散还是溶解,你说:"滑石粉导致溶液不完全澄清",那就不使用滑石粉如何?不使用滑石粉还存在不澄清吗?你在六楼说用了2%的氯化钠效果不佳,是哪一项效果不好?
2. 建议你放弃滑石粉,改用0.5％-1％的氯化钠效果会很好,只要你的主药没问题,问题肯定可以解决! 氯化钠在压片前加入混合!
3. 我买过一个商品名是"actilife all in one"的维生素类泡腾片,它处方上钙是碳酸钙,所以它的崩解肯定不会是澄清的.
4.另外我特意咨询了我们质检人员,是大片消失即是崩解完全!
十二、
加入2％的氯化钠，对于改善粘冲现象的没有帮助；不加入滑石粉，溶液是完全澄清的。我也尝试不加入滑石粉，但是的确效果不一样，压了5片以后就出现严重的粘冲现象。
经过大家上面的讨论可以看到是在寻找一个水溶性的润滑剂：我查阅了一些资料，看到：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。
2. 使用量为5%的润滑剂的低比例的润滑作用并不好，L-亮氨酸效果不错，但价格有问题。使用时都必须过60目以上筛，并尽量干燥；另外要控制压片时的湿度，注意吸湿问题。
3.在排除了以上水溶性润滑剂之后，就有一个润滑作用更强的水溶性物质：“月桂醇硫酸镁”！！！
与用量相同的硬脂酸镁比较，效果不及后者；但其润滑效果碎使用量增加而加强，三倍量的月桂醇硫酸镁的润滑作用与一倍量的硬脂酸镁相当。并且在使用3倍量的月桂醇硫酸镁的时候不会出现使用较大量硬脂酸镁时出现的较大的片重差异！
十三、
在实验室小试作泡腾片抽湿机是肯定需要的，根据处方情况将室内相对湿度控制在30～45％；好的处方对湿度要求较低，45％左右的湿度即可。
我认为“在制作过程中要做采用吸湿性大的材料放在你做的样品上下,
还有加热烘干的设备要工作，有点像制作葡萄干那样,让水份尽量减少。”是没有必要的，而且很麻烦。
酸碱的选择需考察与主药的配伍情况，可以通过影响因素试验来考察；
处方中的其他辅料（etc.填充剂）对压片情况及片子的硬度和脆碎度影响较大，需筛选（目前市售的泡腾片有部分在运输中易发生裂片等情况）；
有一点小经验，就是可以将碱用适宜材料包裹后再制粒，这样将酸碱隔开对产品稳定性有帮助，且能较大程度的降低对环境湿度的要求，操作简便，可以放大。
十四、
中药浸膏粉做成泡腾片，可以选用不同比例的碳酸氢钠＆枸橼酸作为泡腾剂；用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，不要用水做黏合剂，而用5%PVP的乙醇溶液，就可以解决你的问题了，我现在做的就是这样的，效果不错
你说的问题很模糊，没法做具体判断！！只能做一个总的分析：
1、泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。
2、用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。
3、可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。
4、制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP--乙醇,PVPP内外各加一半.
具体怎么办还得看你具体生产的情况和处方比例，我只能总结这么多了！希望对你有帮助！ *
还有一些关于泡腾片的文献，你看看吧！！
我做过的！
十五、
不过是提取物，基本上类似西药！
提取物 50g 柠檬酸 80g ;
碳酸氢钠 120g 羧甲基淀粉钠 40g
乳糖 80g 阿斯巴甜 6g
聚乙烯吡咯烷酮 20g（制粒用辅料，用异丙醇混合制粒） 聚乙二醇6000 4g（润滑剂，防止粘冲）特别要注意环境湿度的控制，我们基本控制在30％以内。如果你们的浸膏含量比较大，可以适当增大规格，我们查询资料可以看见，泡腾片有1.0g左右/片的。还有，适量的崩解剂也是必须的，重要浸膏的话，可以考虑加入适量的微粉硅胶。有需要交流的可以继续回帖，我会持续关注。
泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。
2、用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。
3、可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。
4、制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP--乙醇,PVPP内外各加一半.
而且，崩解剂的选择也很重要，水溶性可以考虑交联羧甲基纤维素钠、交联PVP。我不同意包衣!因为泡腾片严防水!!包衣过程片面总会润湿的。
十六、
1.我是酸碱分开制粒,酸颗粒为柠檬酸与乳糖\甘露醇一起用PVP(95%)乙醇湿法制粒,55℃烘干,但现在出现问题,我的酸颗粒越烘越湿,是不是可以提高温度?若提高,哪个范围比较合适?　　　低共融了。
2.碱颗粒为NaHCO3与乳糖\甘露醇一起用PVP(95%)乙醇湿法制粒,后来我55℃烘了4天,结果碱颗粒颜色变黄了,是否为NaHCO3分解?我用此颗粒压片非常顺利,但在测崩解时限时有部分超过5分钟!!
　　NaHCO3在含水时60℃分解，我们在生产中（沸腾制粒中）由于局部过热也出现黄色颗粒。这是NaHCO3分解的表现。
3.压片时我们现在的条件只能控制在50%-55%,是否还是太湿?我是与乳糖联合制粒,湿度是否不需要太低?泡腾片的RH要求30%以下，如实在达不到，应在40%以下。温度应在18－25℃最后建议：乳糖\甘露醇改为蔗糖或糊精。
十七、
我现在还没试过,是否蔗糖或糊精比乳糖\甘露醇的效果要好?
我可是泡腾片好手,目前,已有多个泡腾片新药OK及(或)正在审批中.
对于上述一些观点,及方案有所同有所不同.
首先,对于按你的配比,你是经摩尔比还是质量比?!因为这将直接影响你的酸碱反应速度(速率). 对于用量43%,我觉得足以达到崩解要求.
其次,你制粒的方法,用PVP各种溶液来制粒,其在烘干过程相当长,而且所得颗粒质量不高.这并不是理想的方法.
为什么不酸碱分开来制粒呢?湿法制粒,这对于分别制粒的接触是非常有利的! 还可以用水,多好呀!
最后,我最关注的是,你的药粉原色是什么,有色差在申报时有麻烦的.那老先生老太太可不含糊,我都被狙了一次.
十八、
我公司长期做泡腾片，有一点经验
不知道你是用什么包装，现在泡腾片的包装我见过的有铝塑复合膜、双铝（单片），筒子装（10片）
你是用酸碱和浸膏和原粉一起用无水乙醇制粒
那么有极大的可能出现鼓包
千万要慎重
有一个办法，用氯化钙除去无水乙醇中的水分
但最好还是酸、碱分开来制粒，用PVP的乙醇液制粒是较好的选择，比之HPC，PEG乙醇制粒较易粘冲
如果酸碱颗粒大小难以混匀，其实用95%的乙醇制粒就够了，根本无需无水乙醇
有人说16目制粒，这是不太可靠的
想提高崩解，颗粒尽量做小一点
按楼主所说“酸碱就是和浸膏和原粉一起制粒的”，浸膏中含大量水份，与酸碱一起制粒，工艺显不合理。建议：
1.浸膏制成干膏粉，将干膏粉、原药材粉、酸和碱分别烘干，过100目筛，相互混匀；
2.用约20%PVP异丙醇溶液制成适宜软材；
3.16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒；
4.加入崩解剂，混匀，压片；  
5.另外，处方中有否加入其他辅料的余地，如有，可选有助崩解的辅料，亦可调整药物、酸碱和辅料的比例。
以上为个人观点，仅供参考！只要试验才能解决问题。
十九、
我认为处方本身可能有如下问题：
1、酸碱配比，考虑枸橼酸为3元酸，另结合2者的分子量，二者的合适配比应在7：8~7：9之间。当然要更深步地考虑控制片子崩溶的酸碱性，做适当的调整除外。
2、L-HPC的使用，这个东西确实是个不错的崩解剂，但由于它本身其实粘性比较大，在使用不当的情况下也容易反过来产生黏结效果阻碍泡腾的进行。
它有使物料颗粒结合更精密的致密作用，用于泡腾片时有可能引发水分进入片剂内部困难。
可以从如下2方面再做考察，
调整加入量或尝试不加，尤其是加入太多是不合适的，比如大于8%
尝试改变加入方法，改成内加。
二十、
权以字面意义猜测，不知道更深步的信息，个人意见，只当参考。
微粉硅胶是助流剂，不是润滑剂。助流剂的机理是填充颗粒间的空隙、填平颗粒粗糙的表面，增加流动性；润滑的机理是降低片剂和冲模之间的摩擦力，通常选用抗剪切力低的物料，如硬脂酸镁、硬脂酸、PEG6000、山嵛酸甘油酯等，总混时加入颗粒中。微粉硅胶的助流效果非常好，特别是气相法制得的微粉硅胶，但其润滑效果并不明显。
（2）浮于水面的是硬脂酸镁之类，不是微粉硅胶！硬脂酸镁疏水性很强，同时密度小于水，故漂在水面；微粉硅胶虽然也不溶于水，但亲水性高，而且实密度大于水（是水的2.4倍，虽然表观密度很低），不会浮在水面。不信，可试一试。
如果你用的是酒石酸的话，要注意以下几点：
1.酒石酸做酸源的话，在自来水和矿泉水等含钙镁离子较多的水中会形成胶状沉淀，可加色素掩盖，以胡萝卜素最好，同时加橙味粉末香精。
2.甘露醇溶解性能不是很好，泡腾完毕后可能会留下一个片芯很久不能溶解，建议用量不超过15%，用蔗糖不错
3.酒石酸没有国家标准，不知道食品标准能不能用，如果不能，建议报材料的时候还是用柠檬酸代替。
说实在话，酒石酸是个好东西，比枸橼酸好用多了，可惜没有标准，中国的辅料实在是太落后了
酒石酸做酸源的确很好，不容易吸湿，特别适合象我们重庆这样湿度较大的地区，而且崩解时限能完全符合规定，反应速度不亚于枸橼酸。酒石酸与钙镁离子相遇，在水中会形成胶状沉淀，为达到溶液澄清的目的，用PEG-6000和氯化钠同时应用代替硬脂酸镁，溶液能完全澄清。药检所在检验样品时用的是超纯水，所以药检应该是能通过的。

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:46 ]，

压片机产生粉尘的原因及解决办法
庄献国
（聊城万合工业制造有限公司，山东 聊城 252022）

摘 要：从压片机的工作原理和结构入手，简要分析了压片过程中产生粉尘的部件及原因，并提出了消除粉尘的办法。
关键词：压片粉尘；压片生产过程；压片粉尘产生部件；压片粉尘产生原因；消除粉尘办法

GMP对药品生产设备作了专门的规定，如第三十一条：“设备的设计、选型、安装等应符合生产要求、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。”第三十二条：“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。”目前，国内生产的旋转式压片机均按GMP进行设计加工，而在实际压片生产过程中，压片室粉尘产生很大，造成了上、下冲杆运行过程中阻力增大，损坏上、下轨导，冲杆冲尾磨损，粉尘进入电气柜造成电气故障等情况。本文从旋转式压片机的工作原理、压片过程中产生粉尘的部件及原因来分析解决的办法，以减少粉尘污染。

1         旋转式压片机的工作原理和结构

图1是旋转式压片机的工作原理和结构示意图，其是目前生产中使用最广泛的压片机。

旋转式压片机主要是由传动部件，转台部件，上、下轨导部件，压轮架部件，加料部件，外围罩等组成。
压片工作流程：颗粒状物料通过加料斗落入加料器，装有上冲杆、下冲杆、中模的转台转动一圈，通过上下轨导、压轮等机构控制上下冲杆的上下运动，加压完成对物料的填充、计量、压片和出片等过程。

2 旋转式压片机产生粉尘的原因

（1）手工加料过程中产生粉尘。
（2）设备正常运转上冲压片过程中：1）产生的粉尘被四扇有机玻璃门吸附，无法看清压片情况，为了应付生产只好开启有机玻璃门，这样就违背了GMP要求；2）上冲尾部也进入粉尘，粉尘被定时加注的润滑油吸附而造成缺油，如果不及时清理，往往会造成上冲尾部与上轨导磨损，使设备无法正常运转；3）设备长时间运转所产生粉尘，会进入电气柜内造成电气故障；4）粉尘会污染压片室，不易于压片室的清洗消毒。
（3）设备正常运转下冲压片过程中产生的粉尘，虽有吸粉嘴吸取，但中模底面、下冲杆的背面还会附着一定的粉尘，卸下冲杆，用中模打棒敲击中模，附着的粉尘沿着下冲孔进入下轨导，与润滑油掺合形成了油泥，长期不清理会污染压片室的环境。
（4）设备正常运转加料器漏出的细粉，若清理不及时，积少成多。其会随着转台的转动，通过转台与台板之间的空隙进入下轨导，进入的粉尘会吸干润滑油，造成下冲尾与压轮下轨导的磨损，降低轨导的使用寿命，如果发现不及时会出现断冲情况，进而损坏下轨导。

3 减少压片过程产生粉尘的办法

3.1 手工加料时减少粉尘的方法
（1）料斗上口增加一个带手把的圆盖，手工加料后及时盖上，防止粉尘的扩散。
（2）采用真空上料机加料，密封加料斗。
3.2 上冲运转压片时减少粉尘的办法
（1）增加辅助机构能调节上冲进入中模孔的深度，减少压片时的“扑粉”。
（2）单层吸下冲粉尘的吸粉嘴更改为能吸上冲压片时“扑粉”，加料器刮粉后转台平面上细微粉尘的双层吸粉嘴。
（3）出片槽上口增加一罩或罩上增加一吸尘口与吸粉咀相连接来防止顶片、出片时粉尘的扩散。
（4）加料器上面增加一盖板。1）强迫加料器不采用此办法，但加料斗下料口与强迫加料器进粉口采用软连接来密封加料斗下料口至强迫加料器入口管路；2）自然加料栅格加料器上面加有一有机玻璃盖板，防止上冲头运转过程中与颗粒相撞产生的粉尘，同时按不同的充填深度配置下冲下行轨，减少定量时颗粒的溢出。
（5）调整转台上下冲杆孔、中模内孔加工工艺，提高内孔表面的粗糙度及孔径圆度等级，缩小由冲杆小头与中模内孔的间隙，减少“扑粉”、“漏粉”。
（6）压片室上顶部增加除尘接口，进一步净化减少压片室的粉尘。
3.3 下冲运转压片时减少粉尘的办法
（1）下冲杆的小头部分增加接粉圈，如图2所示，接住下冲压片时下落粉尘，随即被吸粉嘴吸去接粉圈上的粉尘，保持冲身的清洁，也有利于给下冲冲身润滑，以延长转台寿命。
（2）清场时先取下下冲，然后用专用清扫工具清理中模下面粉尘，粉尘落在接粉圈上，然后由吸粉嘴吸去，取下接粉圈后卸中模。

3.4 自然栅格加料器、强迫加料器底面与转台中模平面均存在压片过程中沿转台外圆漏粉的情况
（1）栅格加料器基本结构不改变，减少壁厚，形成加料器的骨架，然后进行喷涂或压铸聚四氟乙烯。
（2）强迫加料器将铜衬底料斗更改为聚氨酯密封圈结构。
（3）加料器变为无间隙加料器，加料器底部与转台中模台面实现零间隙接触，免除了刮粉板的结构，避免药粉在转台外圆的漏粉，也避免了漏粉过多粉尘进入下冲，更有利于维持片重的一致性。

4 结语

通过以上改进措施，粉尘量会大幅度下降，基本上解决了由于粉尘原因造成的塞冲损坏轨导、电气柜内进入粉尘造成电气故障等，但压片室内仍会存在少量的粉尘。
作者简介：庄献国(1965-)，男，山东聊城人，聊城万合工业制造有限公司副总工艺师，研究方向：压片机设计及加工工艺。

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:49 ]

缓释骨架片配方设计要点

作者：孙霞，于…

（应该是卡乐康的讲座里的）

口服给药是整个给药市场中所占份额最大、应用历史最久的部分。它是发展最快且最受青睐的给药途径。利用亲水骨架制备口服缓释药物在制药工业中已很常见。本文将就缓释骨架配方设计中需要考虑的几点因素加以介绍。

口服给药已经成为目前最普遍、最受欢迎的给药途径。调查显示，它也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，但缓释制剂的开发将提供更好的药物治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生命周期的机会。

目前，市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术：

亲水，疏水或中性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料溶出或分散出来。

储库（包衣）系统，在此系统的高分子包衣材料中含有含药芯材。根据所用高分子材料的不同，储库系统可分为简单的扩散/溶蚀系统和渗透泵系统。

亲水骨架片的作用

在缓释剂型中，制备骨架片是最简单和最有成本效益的方法。大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤。典型的缓释骨架片最简单的处方组成包括主药、释放延迟聚合物（亲水性或疏水性聚合物，或两者皆有）、一种或多种辅料（作为填充剂或粘合剂）、助流剂和润滑剂。为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分，比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。

亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，因为对很多药物而言，将其制备成亲水性骨架片都能获得所期望的释放曲线、配方的粗放性、具有成本效益的制备方法和众多聚合物的法规许可性。纤维素醚尤其是HPMC，已成为亲水性骨架系统的聚合物选择。

HPMC是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械塑性。

纤维素醚在大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上成为多面手。另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，由它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。

药物从亲水骨架中释放

在摄食后，药物从亲水骨架片中释放的机制是很复杂的，它是以药物的扩散、溶蚀、骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。当骨架片置于水性溶液或胃肠液中的时候，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。这一过程也被称做（表层）聚合物玻璃态到橡胶态的转化。在这个阶段，片芯基本保持干燥。对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层（橡胶态）随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。同时，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。水通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。水溶性药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的释放机制。对于成功的药物释放，重点是聚合物的水合及表面凝胶层的快速形成，以防止片剂崩解或过早的药物释放。基于这一原因，亲水骨架的聚合物通常使用小的粒径（如METHOCELTM CR级）产品以确保片剂快速水合及表面凝胶层能持续形成。

典型的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。这些成分可以被直接压成片剂或经过干法、湿法或热熔制粒后压成片剂。亲水骨架的研究已经被很大地经验化。对于缓释骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。使用不同的生产原理和过程可以用不同的亲水或疏水的聚合物制成一样的缓释骨架产品。盐酸二甲双胍缓释片（Glucophage? XR，Bristol Meyers Squibb）就是一个很好的例子，它使用组合的聚合物达到了理想的释放曲线。配方包括两个亲水聚合物骨架系统，其中药物与一种离子型的释放控制聚合物（羧甲基纤维素钠）形成内部阶段，然后再作为不连续的粒子结合，进入到非离子型聚合物（羟丙甲纤维素）的外层阶段。有很多盐酸二甲双胍的缓释配方被FDA批准。这些配方的范围从简单的单一亲水骨架系统到与含有或不含有水的不溶性聚合物（包括肠溶聚合物）合用的骨架系统及完全水不溶性骨架。尽管这些配方的设计和组成不同，但是它们在体外或体内（生物等效性）测定时都能达到相似的释放曲线。

亲水骨架片的生产方法

亲水凝胶骨架片可以采用传统的片剂生产方法，即直接压片（DC）、湿法制粒或干颗粒法（滚压法或重压法）。 由配方自身性质或纯粹由生产者的偏好来决定。

HPMC聚合物通常有很好的可压性、机械强度。有报道，高分子量的HPMC可能比低分子量经受更少的塑性流变。因此需要更高的压力而变形。在一个骨架片配方中，含有直接压片的辅料和其他成分可以保证这个配方直接压片时具有可接受的机械性质。

水性湿法制粒通常采用一个喷雾系统来避免软材中形成粘块。粘合剂的加入不是必须的，因为HPMC本身具有很好的粘合性能。颗粒过湿或粘合剂浓度高过最佳用量，都可能负面影响颗粒的可压性。为了在制粒中减少过湿软材的形成和提高工艺效率，最近推出了一项新的泡沫制粒技术。在这种方法中，用一种简单的泡沫装置，空气被混合并入传统的水溶性聚合的粘合剂中，比如低粘度的粘合剂，从而产生泡沫。这种为实现制粒的泡沫的应用导致了聚合性的粘合剂的表面积和体积的增加，从而通过粉层提高水/粘合剂系统的功能。

当亲水凝胶骨架片被制备且所用聚合物用量适宜时，压片力对药物释放的影响是最小的。有人可能把压片力的变化和片子的多孔性联系。但是，亲水凝胶骨架片的多孔性是与最初的致孔性无关。预计压片力对药物释放速率影响很小。一旦有足够的片子硬度适合于工艺进行，片子的硬度对药物释放曲线将很少有进一步的影响。为了保证稳定的致孔性和避免空气卷入干燥片芯，在生产骨架片时必须考虑一个预压步骤。

据报道，压片速度对片子的抗张强度有反向的影响。而且推荐低压片速度。稳健的配方，也就是对例如颗粒过湿效应或变化的片子硬度等生产工艺的变化不敏感，可能从含有内加更少量的HPMC和外加剩余的HPMC的配方中得到。

总结

在设计缓释骨架片处方时，药物溶解性和剂量是最重要的考虑因素，处方设计者可通过应用恰当粘度等级的聚合物设计出基于扩散、扩散和溶蚀或溶蚀机理的骨架片。对于水溶性药物，高粘度HPMC（美多秀?K4M CR、K15M CR或K100M CR）易于形成稳定的扩散控制系统；对于难溶于水的药物，应采用低粘度HPMC（美多秀?K100LV CR和E50LV CR），溶蚀是最主要的释放机理。根据药物的溶解性，有时可将不同粘度的聚合物混合使用来获得中间粘度级别的HPMC，从而得到所期望的药物释放动力学。

聚合物用量也是HPMC骨架片中控制药物释放速率的主要因素。根据药物剂型、剂量大小和期望的释放速率，聚合物的用量通常为20％~50％（w/w），考虑到配方的粗放度，即既能保证药物释放的重现性，又使来自原料或生产工艺的微小变化对药物释放行为的影响不敏感，推荐聚合物的用量通常为≥30％（w/w）。

HPMC颗粒大小则是另一个重要的影响因素。颗粒越细，聚合物水化速率越快，从而能更好地控制药物释放。在亲水性缓释骨架片中，推荐使用细颗粒大小的聚合物（如美多秀?K Premium CR，90％的颗粒直径小于149μm或小于100目筛）。

HPMC亲水性骨架片采用传统的制备方法制备，如直接粉末压片（DC）、湿法制粒或干法制粒，不同方法的选择依赖于配方性质或制备者的喜好，或以上两种原因皆有。当片子具有足够大的硬度（能够经受处理过程）和使用了最佳聚合物用量时，压片力对亲水性骨架片药物的释放影响很小，为保证片子质量的一致性，在生产过程中增加预压步骤可能是不得不考虑的一步。在湿法制粒过程中，HPMC一部分内加，一部分外加可能是有益的。

总体来讲，采用水溶性聚合物（比如欧巴代或低粘度HPMC）亲水性骨架片，不会改变药物的释放曲线；采用水不溶性聚合物包裹，如含有或不含有渗透调节剂（比如低粘度HPMC、乳糖、PVA等等）的乙基纤维素可调节HPMC骨架片的药物释放曲线。为更进一步调节和优化HPMC骨架片中的药物释放，还可使用其他非离子/离子型聚合物、水不溶性聚合物、多糖或疏水性辅料。

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:57 ]

泵用机械密封的泄漏原因及维修方法
熊豫鲁 栗 婷
（利君集团西安制药厂，陕西西安710077）
摘 要：介绍了泵用机械密封的结构和工作原理，分析了影响机械密封泄漏的因素，探讨了不同泄漏情况的维修方法。
关键词：机械密封；泵用；泄漏；维修方法
泵是制药企业输送液体物料不可缺少的设备，多年来机械密封的泄漏问题一直困扰着维修人员。当然机械密封泄漏的原因是多种多样的，不可一概而论，但要做到准确判断、迅速找到原因，从而制定合理的维修方案，就必须对机械密封的结构、工作原理以及影响其正常工作的因素有所了解，这样才能事半功倍。在此结合多年积累的有关泵的维修经验，归纳了机械密封泄漏的原因，总结出针对不同现象的维修方法。
1         机械密封的结构特点和工作原理
机械密封是一种广泛应用于旋转轴上的动密封组合件，又称端面密封。它由至少一对垂直于旋转轴线的端面组成，通过流体压力和补偿机构弹力（或磁力）作用于此端面，再加上辅助密封的配合使接合面贴合并保持相对滑动，从而达到防止流体泄漏的目的。机械密封的工作原理是旋转环与轴间形成极薄的液态膜，阻止介质泄漏，又使端面得以润滑，由此达到密封的效果。机械密封常用于泵、压缩机、反应搅拌釜等旋转式机械。
泵的密封方式常见的有2种：机械密封和软填料密封。它们各自有着不同的特点，也适用于不同的场合。正确地选用有利于降低成本，提高工作效率。机械密封与软填料密封相比具有以下优点：
(1)密封可靠。在长期运转中密封状态很稳定，泄漏量小，其泄漏约为软填料密封的1%。(2)使用寿命长。在油、水介质中一般使用年限可达1～2 a以上，在化工介质中能够稳
定使用6个月。
(3)摩擦功率消耗小。其摩擦功率仅为软填料密封的10%～50%，对轴或套的磨损基本可忽略不计。
(4)维修周期长。端面磨损后在一定范围内修补，仍可满足使用要求。
(5)抗震性好。对旋转轴的振动、偏摆以及轴对密封腔的偏斜不敏感。
当然，与软填料密封相比，机械密封的结构复杂，零部件加工要求高，成本高；对人员的要求是安装与更换时操作者需具备一定的技术水平，掌握钳工的基础知识，了解机械密封的结构特点，尤其对泵运行中的突发事故的处理，要求维修人员具备一定的业务知识和经验积累。
2         影响泵用机械密封使用效果的因素
影响泵用机械密封使用效果的主要因素有选型、安装、日常维修保养等。
2.1 选型
合理的选型是泵安全正常运行的前提。机械密封选型是根据使用时介质的工作压力、温度、轴径、介质特性、安装环境、允许泄漏量等参数加以选择的。在工厂使用过程中，可依据JB 1472—75对各种标准泵用机械密封进行选择使用。
2.2 安装
在合理正确地选择了机械密封后，安装是确保机械密封发挥功效的重要环节。安装过程中首先应强调的是：
(1)安装过程应始终保持清洁，特别是旋转环和静止环密封面及辅助密封圈表面应无杂质、灰尘，决不允许用不清洁的布擦拭密封面。可在动静密封环的摩擦面涂以少量机械油，以防在空试水泵时导致密封面损坏。
(2)不允许用铁质工具用力敲击密封件，旋转部件应小心地套在轴上，并分几次均匀地拧紧固定螺栓，最后要用手向后压迫旋转环，观察旋转环是否能轴向浮动。特别需注意的是动环与静环间的正向压力调节到以刚好能封住工作介质为宜，防止机械密封在短时间内发生损坏现象。
(3)安装时机械密封的密封面要有一定的比压（0.4～0.6 MPa），从而达到密封的目的，两端面的紧密程度可通过弹簧调节。为了保证一定的比压，要求泵轴的轴向窜动量≤0.5  mm。
(4)泵轴的绕度不能过大，过大会造成机械密封的2个密封端面之间受力不均匀，液态膜无法形成，丧失密封作用。
(5)由于振动会对泵的机械密封产生破坏作用，故要对泵座采取适当的减震措施。
2.3 日常维修保养
(1)启动前应对机械密封进行全面检查，并检查附属装置和管线是否按要求安装到位。
(2)启动前要进行静压试验，一般静压压力为0.2～0.3 MPa。静压试验合格，将密封腔内充满液体，手动盘车。
(3)对于利用泵外封油系统的机械密封应先启动封油系统，停车后最后停止封油系统。泵启动后若有轻微泄漏现象，应观察一段时间。如连续运行4 h后泄漏仍不减少，则需停泵检查。
(4)做好日常的巡回检查和记录，特别需注意的是：泵的操作压力应平稳，压力波动建议≯0.1 Mpa。
(5)密封情况的检查，当其泄漏超过标准时，重质油≯5滴/min，轻质油≯10滴/min，如观察2天后仍无好转迹象，则应停泵检查密封装置。
(6)应注意做好运行中的润滑、冲洗、冷却等措施。
3 泵用机械密封常见故障及维修方法
3.1 在运转中经常发生的泄漏现象
(1)动静环接触面变形引起的泄漏。当端面比压过大，磨擦热易引起动静环的热变形；当然安装零配件过程中若有受力不均现象，也会引起端面变形。处理办法：拆开机械密封检查动静环端面是否过热变形，若是则需更换，若为装配造成则可按照规范进行重新装配。
(2)摩擦副内夹入结晶颗粒等杂质。处理办法：拆开后清洗，检查端面磨损，根据具体情况进行修复。
(3)辅助密封件由于选材不当，导致被工作介质熔胀失去弹性。处理办法：更换新密封件，选择相匹配的机械密封。
(4)动静环密封面对轴线不垂直度误差过大。处理办法：检查泵轴的绕度，超标进行修复或更换。
(5)动静环与圆套件形成水垢不能及时补偿磨损位移。处理办法：清垢。
(6)长期运转导致动静环端面严重磨损。处理办法：更换机械密封。
总之，由以上原因造成的泄漏现象，应在设备检修时对损坏件进行认真检查并分析原因，对症进行处理。
3.2 机械密封产生突发性泄漏现象
机械密封突发性失效现象一般由以下原因造成：如泵出现强烈振动、抽真空等原因破坏了摩擦副的工作状态、补偿弹簧发生断裂、防转销脱落或传动销断裂、辅助装置有故障使动静环冷热骤变导致密封面变形或产生裂纹。出现上述故障时必须更新机械密封后再使用，同时找出运行过程中的问题所在，便于做好预防工作。
3.3 停泵一段时间再开动时发生的泄漏
当摩擦副附近的介质出现凝固、结晶、积垢、弹簧锈蚀导致断裂等任何一种情况均会引起泵开动运行时发生泄漏现象。要彻底杜绝此类现象的发生，必须要做好泵启动前的各项检查和准备工作。
3.4 加水或静压试验时发生的泄漏
由于没有按规范安装机械密封，加水或静压试验时就会发生泄漏。安装不规范有如下几种表现：
(1)动静环接触面不平，安装时发生碰伤或损坏，导致密封失效；
(2)动静环密封圈尺寸有误，损坏或未压紧；
(3)动静环表面有异物如铁锈或砂尘夹入；
(4)动静环上的密封圈漏装或安装时强行挤入导致损坏；
(5)动环紧定件没安装到位，使弹簧座后退；
(6)当用手盘动泵轴时，如泄漏有明显的方向性则可能是由于弹簧力不均匀或密封腔体和轴的垂直度超差所致。
对以上原因所致的泄漏现象，应根据产生原因进行处理。
3.5 由于安装、运行等引起的周期性泄漏
运转中如果泵叶轮轴向窜动量超标或轴发生周期性振动以及工艺参数操作不稳定时，密封腔内压力也会经常发生变化，从而导致机械密封产生周期性泄漏。对这些原因引起的机械密封泄漏现象应在安装时严格控制泵轴的轴向窜动量，及时更换间隙超差的轴承。对轴的圆跳动量应控制在标准以内，必要时应更换新轴。
3.6 由于压力产生的泄漏
压力造成的泄漏主要有以下2种：
(1)高压和压力波造成的机械密封泄漏，是因为弹簧比压力及总比压设计过大和密封腔内压力超过3 MPa，使密封端面比压过大，液膜难以形成，导致密封端面磨损严重，发热量增加，使密封端面发生热变形。处理办法：在装配机械密封时，弹簧压缩量一定要按规定进行，不允许有过大或过小的现象，高压条件下的机械密封应采取措施。为使端面受力均匀尽量减少变形，可采用硬质合金、陶瓷等耐压强度高的材料，并加强冷却的润滑措施，选用可变形的传动方式，如键、销等。
(2)真空状态运行造成的机械密封泄漏泵在启动、停止过程中，由于泵进口堵塞，抽送介质中含有气体等原因，有可能使密封腔出现负压，引起密封端面干摩擦，内装式机械密封便会产生漏水（气）现象，真空密封与正压密封的不同点在于密封对象的方向性差异，而且机械密封也有某一方向的适应性。处理办法：采用双端面机械密封，这样有助于改善润滑条件，提高密封性能。
4         结语
机械密封的泄漏是泵运行中常见的问题，解决的办法应从机械密封的选型开始就层层把关，而不仅仅是亡羊补牢。机械密封是一种要求较高的部件，在使用时对装配、日常维护都有要求，所以出现问题应全面分析影响机械密封的各个因素，寻找其根源，从而采取有效的解决办法，同时需做好日常维护和保养，确保泵安全运行。
作者简介：熊豫鲁，车间设备主任，从事设备维修和管理工作，熟悉动力设备的维修。

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