吡啶氯化物的应用及研究
一 、一氯代吡啶一氯代吡啶的代表性物质是2-氯吡啶，2-氯吡啶是一个重要的化工中间体，主要用于医药和农药的合成，其中某些产品已经广泛应用于日用化工和农作物保护中，市场前景很为看好。在日本只有住友企业可以大量生产。对于我国这样一个人口和农业大国，2-氯吡啶的合成研究无疑是很有意义的。 2-氯吡啶的物理性质和化学性质 2-氯吡啶是无色或淡黄色的透明液体，熔点-46℃，沸点170℃，相对密度为1.20-1.218，闪点68℃，难溶于水，可溶于乙醚、醇。它和3-氯吡啶、4-氯吡啶都是重要的药物中间体，2-氯吡啶的应用最为广泛。 2-氯吡啶的合成 2-氯吡啶的合成始于1891年，随着实验条件的不断改善和化学理论的逐步完善，已经发展了一些新的合成方法，从所用的原料可以分为三种：(1)吡啶衍生物的氯化；(2)吡啶的直接氯化；(3)其他环合的方法。吡啶衍生物的氯化路线1：以2-氨基吡啶为原料来制取(略) 路线2：以2-羟基吡啶为原料制取(略) 吡啶的直接氯化路线3：以吡啶为原料经氧化、氯化、还原来制取(略) 路线4：以吡啶为原料直接氯化来制取(略) 路线1表面上看简单，但是2-氨基吡啶的合成需要以烟酸为原料进行下列的反应得到，其中包括一些不稳定的因素存在，总收率不高，所以目前采用的并不多。路线2原料来源难且需要通入光气，可操作性不大，不利于环境保护；路线3原料简单，但步骤比较多，造成整体收率低；路线4原料易得，但工艺要求高，有副产物，单程收率低，但此路线经过优化改进，有比较好的工业化价值。 2-氯吡啶的应用用于医药和日用化工的合成： (1)医药方面 2-氯吡啶中的氯原子能够被亲核试剂取代，如苯乙腈和2-氯吡啶用强碱吡啶基化(Pyridylation)，然后再烷基化、水解和脱羧，可生产抗组胺剂——非尼措明(Pheniramine)以及抗心率不齐药——达叔平(dispyramide)。 (2)日化方面 2-氯吡啶氧化后得2-氯吡啶氮氧化物，它和硫氢化钠反应后得巯氧吡啶。巯氧吡啶锌盐为杀真菌剂，主要用于生产洗发剂。2-氯吡啶还可以用来合成吡硫霉净(2-巯基吡啶N-氧化物钠)以及其他一些防腐剂。用于农药的生产 (1)2-氯吡啶氮氧化物经过硝化得2-氯-4-硝基吡啶，还原后得2-氯-4-氨基吡啶，它是制备氯吡脲(forchlorfenuron)的必备中间体。氯吡脲是一类全新的高活性、低毒、广谱植物生长调节剂，具有细胞分裂活性其作用机理与嘌呤型细胞分裂素(激动素、玉米素)相同，但活性比它们高10-100倍，实践证明，氯吡脲对许多作物都有非常深远的作用，如花期前施用，可以诱导单性结实成无籽果，提高作物的座果率；花期或花后施用时，可以增大果实，因而显著提高了农作物的产量和果实品质，已用于粮食作物、瓜、果、蔬菜、某些经济作物和观赏植物。 (2)2-氯吡啶进一步氯化可得到高产率的2,6-二氯吡啶和其它一些吡啶的高氯代产物，它们都是重要的化工中间体，例如用于制取抗生素(enoxalin)。二、 二氯代吡啶主要有2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,5-等几种二氯吡啶，它们的熔点大约在40-90℃，它们也都是重要的医药中间体。尤其是3,5-二氯吡啶及2,6-二氯 吡啶，发展潜力很大。 2,6-二氯吡啶 2,6-二氯吡啶的应用 2,6-二氯吡啶用于合成农药中间体，用作杀菌剂；合成吡扎地尔(P)用于降血脂、抗血小板聚集药物；合成麝香吡啶(香料)等。关于2,6-二氯吡啶的应用国内外文献报道主要有以下用途： (1)2,6-二氯吡啶在混酸中硝化得到2,6-二氯-3-硝基吡啶，根据与硝基相邻的氯原子能优先定量与氨反应，造成两个氯原子与胺反应性有较大的差别这一特性，作为重要药物合成的原料； (2)2,6-二氯吡啶本身就可做杀菌剂，将其用氢氧化钠水解，然后氯化得到3,5,6-三氯吡啶酚，该品用于合成目前全球广泛使用的高效、广谱、低残留杀虫杀螨剂O,O-二乙基-O-3,5,6-三氯-2-吡啶基磷酸酯(即毒死蜱)； (3)香料的合成，麝香吡啶的右旋体是从麝鹿体内得到的天然麝香的香气成分之一，其消旋体，以前采用复杂的合成路线合成，收率非常低，国外开发出以2,6-二氯吡啶与2-甲基-1,10-二溴十烷的双Grignard试剂，以二氯-1,3-二(二苯膦基)丙烷镍为催化剂，在四氢呋喃溶剂中反应，一步合成该消旋体。 2,6-二氯吡啶的合成 2,6-二氯吡啶的合成主要是通过2-氯吡啶一步氯化法，是在紫外线照射下，2-氯吡啶溶解在卤代烃中，与氯气进行反应制备2,6-二氯吡啶。要求选择低于2-氯吡啶沸点值的卤代烃作溶剂，与2-氯吡啶投料摩尔比控制在20：1-50：1之间，并且氯化反应是在液相中进行的。用卤代烃作为溶剂，卤代烃举例如下：二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烯、三氯乙烷、四氯乙烯、三氯丙烷、四氯丙烷、五氯丙烷、六氯丙烷、七氯丙烷、八氯丙烷、氟氯甲烷、一氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯二氟乙烷、三氯一氟乙烯、三氯二氟丙烷、三氟三氯丙烷、四氯一氟丙烷、五氯一氟丙烷、五氯二氟丙烷、五氯三氟丙烷等。从以上这些溶剂中可使用一种，也可使用两种或两种以上的混合溶剂。目前2,6-二氯吡啶主要是以销定产。国内尚未见大规模生产的报道。在日本主要有住友精化公司和广荣化学工业公司以2-氯吡啶生产2,6-二氯吡啶。 3,5-二氯吡啶 3,5-二氯吡啶的合成方法 3,5-二氯吡啶常温下为白色晶体，熔点63-65℃，易升华，分子量148。 3,5-二氯吡啶的合成国内未见报道，国外近年来对该化合物的合成给予较大的关注。主要的有：日本的TAJIKA等由2,3,5-三氯吡啶、2,3,5,6-四氯吡啶、五氯吡啶分别合成3,5-二氯吡啶，有较好的收率，但其合成过程中要用到价格昂贵的钯和铂做催化剂。美国的BROWN用2,3,5-三氯吡啶及2,3,5，6-四氯吡啶合成3,5-二氯吡啶，其合成过程中避免了使用贵金属催化剂，但其原料2,3,5-三氯吡啶和2,3,5,6- 四氯吡啶较难获得。本文采用五氯吡啶加锌脱氯的方法制备3,5-二氯吡啶。 3,5-二氯吡啶的应用 3,5-二氯吡啶是生产各种农用和医用产品的重要中间体。 (1)农药方面： 3,5-二氯吡啶可以用来制备各种高效、低毒、低残留的杀虫剂和除草剂，如由3,5-二氯吡啶制备的各种二环胺化物是一系列高效低毒杀虫剂；如由3,5-二氯吡啶合成化合物是一种高效的杀虫剂。 (2)医用方面： 3,5-二氯吡啶可以用来合成各种消炎药、抑制剂、抗生素、镇静剂等，如制备螺环酰胺一类药物化合物，该类化合物可作为心理药物来治疗心理、记忆上的缺陷、认识混乱等，例如：帕金森症和精神分裂症等。由3,5-二氯吡啶制备化合物，是4α-inte-grin的抑制剂(4α-integrin是一类细胞黏连的受体，经常增加细胞与有益基质的黏连而促进细胞的存活，对于肿瘤细胞的生长至关重要。一种integrin的抑制剂能够诱导内皮细胞的死亡，导致肿瘤的萎缩)。由3,5-二氯吡啶合成是一种治疗认识混乱症的药物。由3,5-二氯吡啶合成化合物为Protein Kinase阻碍剂(Protein Kinase是蛋白质磷酸酵素，在细胞内与细胞间占有重要的传达控制角色，同时也被认为是与各种病因息息相关的物质。近年来在医药及生物技术领域的调查分析上富有业绩的瑞典调查公司BioSee ker Group，针对Protein Kinase阻碍剂市场进行调查分析，并出版综合报告书“BSG Analy tical Tool-Protein Kinase Inhibitors”。该报告书针对Protein Kinase阻碍剂开发企业的概要、组成、新技术、合作关系与竞争环境、相关专利情报与新药的开发状况等进行评估)。由此可见，3,5-二氯吡啶在农用和医用方面有着极大的研究价值。三、 三氯代吡啶目前常见的是2,3,5-三氯吡啶和2,3,6-三氯吡啶。 2,3,6-三氯吡啶 2,3,6-三氯吡啶的合成 2,3,6-三氯吡啶，白色晶体，熔点56℃左右。其合成方法目前主要是通过 2,6-二氯吡啶光氯化法。反应在Louis酸的催化作用下进行。 本文采用五氯吡啶加锌脱氯的方法制备2,3,5-三氯吡啶。影响本反应的因素比较多，主要涉及锌粉用量，碱液浓度，反应温度，反应时间等。锌粉用量影响反应速度及反应深度，是该反应最重要的影响因素。碱溶液为反应介质，碱溶液也可能影响到锌粉的还原性，因而其碱性的强弱直接影响着反应的速度。五氯吡啶还原生成三氯吡啶的反应是一个分步反应，反应温度影响着反应的深度和反应速度。延长反应时间可以促使反应更加完全，而过长的反应时间有两个显著的弊端，一是发生深度还原，产生过多副产品，二是生产效率大大降低。本文在锌粉与PCP摩尔比为2-5、NaOH质量分数为15-45%、反应温度为65-90℃、反应时间为6-10h的范围内研究了以上四种影响因素对2,3,5-三氯吡啶收率的影响。 3.2 2,3,5-三氯吡啶3.2.1 2,3,5-三氯吡啶的合成 2,3,5-三氯吡啶的合成： Sell最先提出将吡啶与五氯化磷在密闭试管中210℃-220℃反应制备 2,3,5-三氯吡啶， 但其收率很低，副产很多，不易分离。其后有人提出将吡啶盐酸盐与氯气在气相条件来制备2,3,5-三氯吡啶，该方法要求以3,5-二氯吡啶为起始反应物才能够较高产率得到2,3,5-三氯吡啶，反应的温度为340℃-400℃。该反应深度不易控制，副产物多，作为起始反应物的3,5-二氯吡啶也是不容易获得的，因而造成生产成本高，不利于实现工业化。KalamaChemical公司则进一步提出液相法制备2,3,5-三氯吡啶的工艺，该工艺采用高压条件下先将吡啶制成相应的盐酸盐，其后与液氯反应制备三氯吡啶，反应中温度为150℃(温度过低或过高将使收率降低，副产物增加)，反应每隔4h左右需要停止反应，将反应中比重大的产物移出，该工艺需要在高压条件下进行反应，对设备的要求比较高，操作复杂，收率较低，不利于实现工业化。Dow公司和CibaGeigy公司相继在1978年和1981年提出了以2,3,5,6-四氯吡啶或者五氯吡啶为原料在碱性条件下用锌粉还原制备三氯吡啶的工艺，该工艺具有操作相对简便，安全性高的优点。在1979年CibaGeigy公司又开发了以三氯乙醛和丙烯腈为原料，催化闭环法制备三氯吡啶的工艺，收率也是比较令人满意的，该工艺对设备的要求比较高，反应中压力上升较快，反应不易控制。其它的合成方法还有氨基二氯吡啶法及三氯-4-甲醛缩丁腈脱水闭环法。氨基二氯吡啶法是以氨基二氯吡啶为原料经桑德迈尔反应而制得。该方法的优点在于反应在常温下进行，易于操作，收率高。但其原料氨基二氯吡啶不易获得。三氯-4-甲醛缩丁腈脱水闭环法是三氯乙醛和丙烯腈在催化剂的存在下进行加成反应，得到2,4，4-三氯甲醛缩丁腈，进而脱水环化即可制得。该方法的优点在于原料易得，但是总收率较低。最终选择如下的合成路线：(略) 2,3,5-三氯吡啶的应用 2,3,5-三氯吡啶为白色结晶，熔点50℃，不溶于水和稀酸，溶于乙醚、丙酮、氯仿和苯，易溶于乙醇和石油醚，是合成多种农药的中间体，以本品为原料可制杀虫剂、除草剂。2,3,5-三氯吡啶还可用于制备近年投放市场的除草剂恶草醚。四、 四氯吡啶 2,3,5,6-四氯吡啶的合成方法的选择目前制备2,3,5,6-四氯吡啶主要有如下的几种方法：氯化法、五氯吡啶脱氯法、分子闭合成环法，但以前两种最为常用。 1 氯化法 (1)液相催化制备2,3,5,6-四氯吡啶：液相催化法主要在液相条件下制取2,3,5,6-四氯吡啶。主要通过2-氯、2,3-二氯、2,5-二氯、2,3,5-三氯-6-三氯甲基吡啶等氯化吡啶和氯气在Lewis酸催化剂(如锌、铁、铝、钼、铌、钨、钌、钽的氯化物，但主要使用的催化剂是铝和铁的氯化物，以及金属铝和铁，首选氯化铁。)的作用下，在大气压或高压状态下，于160-240℃的温度范围内反应生成。是以在一定温度下将氯气通入液相原料中进行反应。 Donald J.Perettie在其专利中介绍了以一系列吡啶的氯化衍生物的混合物为起始原料(包括3,5-二氯，2,3,5-三氯，2,3,6-三氯代吡啶)与氯气反应制备2,3,5,6-四氯吡啶的方法，反应历程是，将原料置于装有搅拌器，回流管，和气体喷头的玻璃仪器中，之后在搅拌的条件下加入催化剂氯化铁(用量为溶液质量的0.05%-3%)，之后反应升温至200℃并由喷头通入氯气，在此条件下反应2-6小时，可得2,3,5,6-四氯吡啶和五氯吡啶的混合物，2,3,5,6-四氯吡啶含量为 73%左右。 (2)气相催化制备2,3,5,6-四氯吡啶：气相催化法主要在气相条件下制取2,3,5,6-四氯吡啶，主要通过2-氯-5-三氯甲基吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二氯甲基吡啶等汽化后进入反应器和氯气在Lewis酸催化剂的作用下生成2,3,5,6-四氯吡啶。Allphin,Clark P的专利重点介绍了以2-氯-5-三氯甲基吡啶为原料与氯气在固定床中制备2,3,5,6-四氯吡啶的方法。该法是将2-氯-5-三氯甲基吡啶溶于四氯化碳中(浓度为10%)，用泵将其带入汽化装置，汽化后用氮气带入固定床，氯气同时进入固定床，于250至400℃内反应，用0℃的冰水冷凝并收集冷凝液。气体用氢氧化钠吸收中和后排空。最高收率为27%。 3)直接氯化法：以3,3,5-三氯戊二酰胺为原料，以三氯氧磷为氯化剂制备2,3,5,6-四氯吡啶。Niels Friis的专利阐述了这一方法。将11g 3,3,5-三氯戊二酰胺，13.8g三氯化磷和15.4g三氯氧磷充分混合后，通入氯气，于5℃下反应2h，然后蒸出三氯化磷和三氯氧磷，得7.0克固体，其中含68.5%2,3,5,6-四氯吡啶。五氯吡啶脱氯法五氯吡啶法是以五氯吡啶被锌粉等还原脱氯生成2,3,5,6-四氯吡啶的方法。Gail E.Vrieland的专利中，将五氯吡啶、碘化钠、碳酸钠(1：2：1)置于150ml圆底烧瓶中，用DMAC溶解，加热至160℃，在此条件下保持搅拌并加入甲酸钠，可得2,3,5,6-四氯吡啶，收率为86%，其中五氯吡啶的转化率为96.1%，2,3,5,6-四氯吡啶的含量为89.8%。分子闭合成环法以2,2,4-三氯-4-氰基丁酸酯为原料，在三氯氧磷和氯化氢的作用下闭合成环制备2,3,5,6-四氯吡啶。Youval Shvo的专利中介绍了这一方法。将12.0g 2,2,4-三氯-4-氰基丁酸酯，40ml三氯氧磷，和1.5g干燥的氯化氢置于一玻璃反应器中，用油浴加热至140℃，反应10h后，将体系冷却至常温，然后蒸出三氯氧磷，然后加入冰块，并搅拌15min，用二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，并蒸出氯化甲烷，收集白色结晶，得9.6克2,3,5,6-四氯吡啶(收率90.6%)。几种制备法的比较：液相催化氯化法比较成熟，但缺点是反应速度慢，反应时间长，且副产物较多。气相催化氯化法反应速度快，用时短，缺点是操作条件严格，若控制不当，易发生氯化量不足或过氯化的问题。直接氯化法和分子闭合成环法虽然反应方程式均是一步反应，但是直接氯化法的反应收率低，分子闭合成环的反应时间长，且其中用到氯化氢，体系要保持无水，且二者的后续操作也比较多，如直接氯化法还无法得到较纯的2,3,5,6-四氯吡啶，产物中还有3,5,6-三氯吡啶和3,3,5,5-四氯戊二酰胺。用五氯吡啶脱氯制备，收率高，选择性好，虽然五氯吡啶的国内产量低，但近来五氯吡啶的合成方法已得到解决。五、 五氯吡啶 五氯吡啶具有较高的生物活性和内吸性，因而可用作农药、医药及染料合成的中间体。五氯吡啶是以吡啶为原料经深度氯化而制得。吡啶的氯化技术一直是研究热点，也是世界性难题，目前只有美国道氏公司等极少数公司掌握了这项技术，并实现了工业化生产，其技术处于高度保密状态。中国工程物理研究院研究设计并建立了吡啶氯化反应的装置，并对该装置进行了改进和完善，有效地降低了吡啶自聚、结晶及生成其他副产物的程度。从五氯吡啶开发合成的一系列农药具有广谱、高效和低毒的特点，对农业发展和生态保护具有重要的意义，目前其需求量不断增加，市场潜力非常广阔。目前主要用于农药毒死蜱的合成。 返回小木虫查看更多