当前位置: 首页 > 新药研发 >六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题?

六类仿制片剂所用的原料药杂质限度的问题?

作者 yangxiaotian
来源: 小木虫 750 15 举报帖子
+关注

我公司仿制一个六类片剂。
参比片剂:是国外制药企业已经申请进口注册,已经批准上市,已经在销售的原研片剂。
质量标准:是已经批准的进口注册标准。
为了叙述方便,将本片剂称为 X片,其中的原料药称为X化合物。

进口标准中,X片有关物质的检测项下规定:杂质A ,杂质B均不得过0.1%。
X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为:杂质A  0.03%,杂质B未检出。

我们选择国内多家原料药厂家的X化合物进行有关物质的检测,使用的检测方法与参比制剂的有关物质方法一致。得到的杂质含量的数据具有正确性与可比性。
检测的多个X化合物有关物质的结果为:杂质A(与参比制剂的杂质A是同一个化合物)0.05~0.08%,杂质C 0.03% ~0.06%。杂质C是原料药中有,参比制剂中没有的杂质。

我的问题:
1  选择的原料药,其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量?
2  如果选择的原料药,其杂质A的含量(0.05%)大于参比制剂中杂质A的含量(0.03%),但是小于进口标准中规定的杂质A的含量(0.1%),这样的原料药是否可用?
3  原料药中有杂质C,参比制剂中无杂质C,那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订?还是必须选择不含杂质C的原料药,作为仿制用的原料药?

希望,有相同项目经历的虫友多讨论?更希望在近两年内,针对类似项目,有成功申报经历的虫友,提出建议。 返回小木虫查看更多

今日热帖
  • 精华评论
  • 顾莫柔

    这个问题有点多,参考ICH指导原则来吧,白纸黑字,也更官方。见附件(原料和制剂的杂质要求)。

  • wachina

    指导是死的,研发是灵活的,我来谈谈我的看法:
    1.选择的原料药,其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量?
    答:不需要,虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为:杂质A  0.03%,但他标准上的限度是不得过0.1%
    2.如果选择的原料药,其杂质A的含量(0.05%)大于参比制剂中杂质A的含量(0.03%),但是小于进口标准中规定的杂质A的含量(0.1%),这样的原料药是否可用?
    答:同理,可用,但你要保证这批原料做出制剂后,A的含量不会超过0.1%,尤其A是降解杂质时,尤其要注意,但我看你描述,A应该只是工艺杂质
    3.原料药中有杂质C,参比制剂中无杂质C,那么仿制的片剂中杂质C的含量限度如何制订?还是必须选择不含杂质C的原料药,作为仿制用的原料药?
    答:杂质C可作为未知杂质处理,控制在0.1%以下即可,除非这个杂质有基因毒性、遗传毒性除外

    当然假如你公司做的产品,杂质优于市售制剂,那更是理想不过了

    [ Last edited by wachina on 2013-11-12 at 12:37 ]

  • News

    1、有标准吗?有的话,符合药典标准或者注册标准就可以用。
    2、回答如1;这个杂质A是否为降解产物呢?如果不是就没关系,如果是那就不好搞。
    3、杂质C是个什么东西呢?降解产物还是工艺杂质?研究还是要做的,做降解实验就可以初步推断其是降解产物还是工艺杂质。小试阶段,杂质尽可能都积上,积累实验数据,后期再修订质量标准里的杂质项目和限度。
    你在看看CDE张玉琥的电子刊物,讲的和这个相关。

  • henryyelei

    一个个问题来吧
    1、杂质A的来源要搞清楚,是工艺杂质,还是在反应合成中生成的降解杂质,如果是工艺杂质,那可以用的,因为没有 指导原则说仿制药质量必须优于参比制剂;但如果是降解杂质,那么就要结合稳定性试验综合来看这个问题,如果最终36个月不超过进口注册标准限度,那是可以用的
    2、你这个0.05%与0.03%是否是归一化所得?,你这个杂质是否做过方法学,这么低的含量,重复性试验中是否就在0.03%~0.05%波动了,这个是方法的问题;如果方法没有问题,能不能用,楼上说的没错,工艺杂质可以用,降解杂质就参照我说的第一条走吧
    3、进口片中没有,你的制剂中有,请确定杂质C的结构及来源,如果是工艺中带入,非降解产生,只要不过0.1%,不用定入标准,研究下就完事;如果是降解杂质,那么请老老实实做杂质的方法学全套吧,因为可能在稳定性中增长

  • linglingF8

    检测的多个X化合物有关物质的结果为:杂质A(与参比制剂的杂质A是同一个化合物)0.05~0.08%,杂质C 0.03% ~0.06%。杂质C是原料药中有,参比制剂中没有的杂质。
    以上信息是指参比制剂中没有此杂,标准也同样未进行规定?
    需要做一件事:做参比制剂的稳定性(市场上放置24个月的样品,或更长时间),确认是否有此杂,如果没有,制剂中不可以带此杂质。
    国内购买的原料中有杂质C,这个是进口原料药标准中规定的杂质?如果没有请查阅此杂质的文献资料,并要一下原料药的研究资料:工艺、杂质追踪等情况的资料,明确出杂质的来源,找到合理的工艺去除此杂(可以要求原料供应商去做)。
    原研片的进口注册标准中的杂质限度为货架期限度,至于放行限度,请自己做过稳定性后,整理资料并证明货架期和放行是一致的,那么制剂的0天的结果就可以灵活一些。
    仿制药重要的是一致性评价,以上的关注属于有关物质研究关注的细节,一切以可控性及安全性出发就会通过CDE的什么,也会在众多的资料中脱颖而出,祝成功!

  • yangxiaotian

    引用回帖:
    2楼: Originally posted by 顾莫柔 at 2013-11-12 11:39:47
    这个问题有点多,参考ICH指导原则来吧,白纸黑字,也更官方。见附件(原料和制剂的杂质要求)。

    感谢你的积极回复,但是,你提供的资料,我早就看过了。这些ICH的资料是针对新药研发的,我这个项目是六类的仿制药。仿制药研发,首要关注与参比制剂的质量一致性。这些ICH文件只起辅助作用。

  • yangxiaotian

    引用回帖:
    3楼: Originally posted by wachina at 2013-11-12 12:35:51
    指导是死的,研发是灵活的,我来谈谈我的看法:
    1.选择的原料药,其杂质A的含量是否必须要小于参比制剂中杂质A的含量?
    答:不需要,虽然X片的参比制剂有关物质的实际检测结果为:杂质A  0.03%,但他标准上的限度 ...

    这位大哥,看懂了我帖子的内容。回复的结论也是我想看到的内容。你回复的内容,我早已经知道了。我之所以,在这里发帖提出仿制药中原料药如何选择,选择的原料药杂质限度多少的问题。是因为,现在我得到的信息(2011年就知道)是审评中心,针对六类仿制药研发项目,更强调仿制品与参比制剂质量的一致性。即所谓的“访产品,而不是仿标准”,这句话的意思就是,自己仿制品的质量应与被仿品(参比制剂)的质量一致才可以。这个“质量一致”,重点就是杂质谱的一致。即参比制剂中有几个杂质,每个杂质的含量是多少。自己的仿制品的杂质也应该一样。而不是保证自己仿制品的杂质符合参比制剂标准(一般都是进口标准)就可以的。
    例如:参比制剂的进口标准规定--制剂中杂质A ,杂质B均不得过0.1%。参比制剂有关物质的实际检测结果为:杂质A  0.03%,杂质B未检出。
    针对这个结论,自己的仿制品中杂质也应该是 杂质A  0.03%,杂质B未检出。这样才是与参比制剂的质量一致啊。如果这样是正确的,表达了“质量一致”,那么,选择的原料药中 杂质A肯定也不能过  0.03%了。否则,用杂质A超过0.03%的原料药做仿制品,得到的仿制品中杂质A,很可能就超过0.03%了。如果这样,怎么还可以保证 与参比制剂的“质量一致”呢?
    不知道,大家是否看懂我的说法了。呵呵,,欢迎讨论

猜你喜欢