化学原料药工艺研发和工艺验证培训后总结---第二部分

作者 yang5536: 来源: 小木虫 13450 269 举报帖子

第一部分见http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=10761232&pid=4&target=1#pid4
谢永老师讲的部分：工艺研究：
谢永老师讲的课件实例比较多，也比较具体，丁恩峰老师侧重点是工艺验证，所以上一篇的工艺研究内容比较概括。罗列内容提纲（删减过，有些只是题目，没有内容）：
一、工艺路线的选择
二、物料选择
三、中间体质量控制研究
四、产品的杂质分析和精制纯化
五、工艺研究技术审评的要求和常见问题
六、原料药工艺的关键性评估
一、工艺路线的选择：
1专利侵权风险：不解释
2注册申报风险：见上文基毒，以及法规对反应步骤的要求等。
3物料风险：放大可行性？能不能稳定购买？等
4 EHS 风险：主要是安全环保上的
5成本问题
从以上几个方面考虑了，我也觉得很完善了。不批准的例子有两个，都是一步反应的去申报不批准的，之前上文我说的一步反应未尝不可，是我个人意见，但是政策上目前是不允许的。另外有一个例子是采用带有文号的原料药作为起始原料，一步反应制备原料药，是批准的。另外，书中还提到对于一类溶剂的使用，必须证明其使用的必要性，否则也是不批准，也有例子证明。在这再强调一下，重要的起始物料必须提供合成路线，制备工艺和内控标准，否则，你面临的也是不批准。
二、物料的选择略过吧
三、中间体质量控制研究：分为一般中间体，关键中间体，如何控制不多说，注意一点，需要结构确证的话，进行结构确证后，还应与有关的文献资料进行比较。我想问一下，对于中间体，最少做哪几个谱就可以算是完整的结构确证了。大神请指点。而对于新结构的中间体，一般情况就是红外，紫外，核磁共振（氢谱和碳谱，必要时补充二维相关谱）和质谱。另外一个就是中间体的精制，一般情况对中间体的精制方法需要进行研究，且对不符合标准的中间体，还要进行再精制的方法研究。在注册审批要求考虑，关键中间体要重点关注质量，一般中间体可以进行定性控制。（此处其实有坑，有心人去挖吧。）
四、产品的杂质分析和精制纯化：杂质分类不赘述，精制方法自行脑补，提一点，晶型，是否需要确定晶型，看情况。
五：工艺研究技术审评的要求和常见问题
一些常见问题:
1未提供工艺路线的选择依据，其实我脑补的是不充分
2未提供相应的研究资料来说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性，或资料不够详细
第一个合理性还是很好理解，对产品影响很大，就是关键步骤，参数控制范围很窄，就是关键步骤，而控制范围的合理性，方法到现在笔者仍不能理直气壮说个结论，因为上文提到的，不同的人，不同的研究机构，可能确定的方法不一，要求不一，再加上审评因素很多，很难说哪个方法就好。
3未详细说明工艺开发过程中生产工艺的主要变化或未提供相应的支持性研究资料
这个其实按部就班的做实验，不会有问题，只有编资料才会发生吧，或者选择性的删除实验，没什么好说的。
4工艺研究数据汇总表中的数据不全面，缺乏工艺筛选、优化与放大研究阶段的数据
看到这我们会明白，实验都罗列上吧，肯定没错，偷懒其实也可以，一些无关紧要的实验，我认为还是可以省略的，看个人了。
六、原料药工艺的关键性评估
这部分其实是单独的一章，我归到了工艺研究这部分。内容比较多，我单独的写一篇，作为后续跟进。不上传文档就不算资源帖，我把这个内容重新传了一份word 文档的，大家自行下载，其实看看就可以了。第三部分的链接：http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=10774428

[ Last edited by yang5536 on 2016-11-2 at 15:59 ]