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一种主药会降低另一种的溶出,如何做成复方固体制剂

作者 大饼鸡蛋
来源: 小木虫 400 8 举报帖子
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一种易溶于酸,单方溶出介质为0.01N HCl,另一种单方的溶出介质为PH6.8磷酸盐缓冲液,前者规格小,后者大。前者单方仿制片溶出没问题,但是往溶出杯里撒一点后者的API,溶出就会有至少20%左右降低。
请教,这两者如何做成固体制剂,四条溶出曲线的介质如何选择?
前者在HCL、4.5、水、6.8中单方都能5min达到95%。如果尝试把后者包肠衣,使他仅仅在6.8及更高PH溶出,使前者在HCL、4.5及水中能完全无干扰的释放,理论可以办到,但前者在6.8中怎么办,因为始终还是会接触后者,求各位大侠赐教! 返回小木虫查看更多

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  • 精华评论
  • zghnlpf

    是3、6类仿制药,还是1.5的新复方?

    如果是新复方
          本质上来说,其实并无问题的。你前者是速溶的,是不是也是支持胃内较快吸收呢?如此,则肠环境内,其实并无多少该药,也不会过与受后者影响的。对后者进行肠溶处理,对药物的释放,吸收,其实并不会有太大影响。甚至于说,后者在水、盐酸介质不对前者产生影响,都不见得要用特殊处理。如此则,根据实际研究的来吧,并不是要求所有条件下都必须要很好的溶出的,6.8的时候前者低点就低点呗。你是创新药,该啥样就啥样呗,实际生物利用是好的就行了,体内外不甚相关也不是什么稀罕事。

    如果是仿制
          这个时候,主要看市售的表现,和他做到一致就ok了。
          假设,RLD也是在6.8的介质里前者表现低一些,就别再纠结了,就是他了。
          如果RLD在6.8的介质里两个组分溶出都是好的呢,那就该计较一下了,这个时候不说合适不合适,至少你的工艺没有做到和RLD相同的效果。比如说,人家后者组分可能不是报的普通肠衣,而是略带缓释型的,那么在后者释放出来之前,就有足够时间,使前者完全释放后再释放后者(反正前者释放不是5分钟就全ok了吗,这个很容易啊,总不会我溶出来的药,还能给强塞回去吧?)。同样道理,还有好些其他处理手段,比如做成双层片。也可以考虑添加一些增溶成分,以改善溶出干扰的问题(这个完全有研究的必要啊),

  • 大饼鸡蛋

    感谢楼上非常专业的回答,我受益匪浅啊。
    是1.5类,量小的前者为市面已有售的氨氯地平,量大的后者为原研。前者虽然为酸易溶,推断是在胃溶解,但是吸收不一定在胃,以下为维基百科数据
    Pharmacokinetic data
    Bioavailability 64 to 90%
    Metabolism Hepatic
    Half-life 30 to 50 hours
    Excretion Renal
    达峰时间6-12小时,我从这点推断肠吸收为主,因此还是会以游离形式进入到肠道,与在该处溶出的规格大的后者相遇,仍旧是问题 。。。。。

  • 839967781

    我们也在那做仿制的,保持与原研一致即可,不一定非要达到90%以上什么的,但在处方筛选时要做到溶出90%以上

  • 大饼鸡蛋

    就是没法保持与原研一致,因为原研单方的溶出相当高。

  • 大饼鸡蛋

    做了相容性的,把两主药按一片里的规格装称样瓶混匀,高温高湿光照,HPLC检测有关物质,没明显变化。

  • zghnlpf

    1、氨氯地平其实吸收并不只是说肠吸收这么一句话的。其实氨氯地平从一开始就能吸收,只是其吸收过程较长,达峰时间6~12h不能完全体现真实的吸收过程的。印象中,似乎是该药,胃肠均能吸收,以肠为主,而肠吸收尤其集中在前部。
    2、确实是胃溶解,但是吸收不一定是胃的。不过,还是那句话,要搞明白,酸性条件下溶出的组分会不会在6.8体液内再析出呢?这个是关键,要是不析出,你管那多干啥?至于如何验证pH环境切换是否会造成药物的析出,这个是可以设计试验验证的。现在有仪器可以干这事。
    3、后一个组分啥性质,没说啊!吸收好不好?要是能较快吸收,不会大量在肠里干扰去吧!为啥老想着让氨氯地平早释放呢,他吸收,起效时间长,那就让其他组分早点出来不就完了。考虑将重点放在,另一个的快速释放、吸收整快点,早期解决问题。要注意,目前主流和氨氯地平搭配的药物,随要颇有一些是水溶性不太好的,但是,这一点都不影响其中多数是能快速吸收的。难溶,难吸收,并不是划等号的。规格较大也不是太大问题。
    4、有可能存在相容性问题,这个就要涉及试验进行验证了,如何设计不是这个贴的主题了。前文中,你只是说溶出降低了,并没有说其他一些关键性质。如果相容性问题严重(比如说造成快速降解或较多新降解产物的出现),这个组方本身就是不合理的,不做也罢。只是溶解性上的一些干扰,问题一般可以解决的。

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