关于API关键起始物料中特定未知杂质限度的制定依据、研究策略
研究阶段，某API关键起始物料，最新到货一批，液相检出一个特定未知杂质（出峰位置一定、结构未知），相比于前一批次物料，该杂质明显偏大（前一批小于0.05%，这一批飙到0.75%），反正也不可能退货了，就投料试试（相当于做个质量验证实验），结果各中间体和终产品的有关物质数据，与使用前一批次物料时比较，杂质谱一致，杂质含量相当，合格。
那么问题来了：1. 能说目前的工艺，对该杂质以及该杂质（可能）传递反应产生的新杂质的清除效率优异吗？ 2. 由1，怎么确定现有分析（有关物质）方法，在后续的中间体、终产品检测中，能对该杂质以及该杂质（可能）传递反应产生的新杂质，有效检出（我们分析说现在的HPLC技术和目前的方法下（梯度洗脱），漏检的几率很小）？ 3. 该杂质需要分离出来做结构确证吗（毕竟起始物料不是API），不需要的话会不会又回到问题2？ 4. 如果分离的话代价太大，含量才0.75%，供应商也不太可能提供帮助到这种程度，再说了人家的产品没有不符合人家的出厂标准和合同标准，我们又拿不出确凿证据（反倒有能做合格的数据，呵呵）。 5. 从严谨的角度，如果最终费力气分离出来了，那后续的工作应该是，起始物料杂质加量实验确定限度标准，和制备该杂质传递反应产生的新杂质（如果确实传递反应的话），做后续中间体杂质加量实验确定限度标准，吧？ 6. 有没有别像5这么复杂的处理办法？
谢谢大家！
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京公网安备 11010802022153号
基于现在的评审要求，仿制药的杂质研究要以始为终，从源头进行杂质控制。所以你需要对起始原料的杂质进行研究，根据其合成工艺制定杂质研究策略。假设你的0.75%是未知杂质，那么这个杂质最好还是研究一下。对其来源和结构进行确认。
对于工艺对杂质以及杂质清除杂质的效率是需要通过加杂质进行限度研究的，这也是制定杂质限度的重要依据。除非你的杂质都能降到0.1%以下，那么你就可以不管这些杂质，在成品中直接将限度全部定为0.1%，不过一般不会有人这么做的。注册风险有些大。
最好能拿到合成工艺路线，不然你的杂质控制策略不好弄。还有如果你只是小批量的买他的起始原料，估计拿到真实的合成工艺路线有些悬。
这个物料还有点特别，合成路线就那么一条（当然具体用到的试剂会有变化），我们根据工艺路线制备了一些杂质，但已经拿到的杂质都跟这个杂质对不上
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抛砖引玉，希望大家多提宝贵意见。
很常见的问题，看来起始原料的标准还没有建立，首先可以和供应商谈谈给一点费用，让别人帮忙简单看看是否在其某个过程被富集，然后考虑是否分离，其次不行的话，那就当不存在吧，这样的事其实没办法回答，就像您说的，总不能把起始原料当成API那么搞吧，那么中间体是不是也得这么搞，不能这么干
建议采用2跟5，关键起始原料研究内容其实已经跟API研究内容基本一样了，你可以以API的标准去研究关键起始原料
有一个最简单的办法——可以考虑从控制关键起始物料的质量的角度进行该杂质的控制：既然有过含量小于0.05%的批次，说明厂家有能力将该杂质控制在0.10%以下；那么，可以在后续的合同或协议中约定该杂质的含量（如限度定为0.10%），如果厂家提供的物料中该杂质超过约定的含量，则进行退货处理。
假如无法和厂家达成约定，那就只能要该关键起始物料的工艺路线，进行相关研究了——鉴于此杂质含量变化，很可能是它上一步的中间体，或主要副产物；如果有它的工艺路线，研究起来可能会更省时省力。
以上内容仅供参考，如果无时间成本等因素影响，当然是做的越严谨后续的风险越小。
这个先进行风险评估。每次都出现在同一个位置，那究竟是不是同一个杂质？如果不鉴定结构，恐怕光凭保留时间定性这一点很难令人信服。接下来的风险就更多了，不同的杂质在后续参与反应和去除情况都可能不一样，如何能够保证现有工艺能够稳定持续地生产出符合质量标准的API？所以较稳妥的做法还是鉴定这个杂质，了解来源，变化和除去，并进行容忍度试验制定各中间体和成品的允许限度。