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一、洁净室（区）环境监测项目及指标要求
本部分中关于洁净室（区）环境监测项目应依据《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准，第三方检测机构也应按照《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）标准出具洁净室（区）环境检测报告。
1.温湿度和静压差
一般情况下，温湿度和静压差是日常监测项目，在产品生产过程中应随时检查温湿度、静压差是否在规定的范围内。
值得注意的是，温湿度的要求在《体外诊断试剂生产实施细则》中没有明确规定，主要考虑因体外诊断试剂的种类繁多，生产工艺过程中可能存在有在不同温度或湿度环境要求下进行生产的情况，如胶体金试剂、酶联免疫试剂的工序中可能存在的干燥环境，且《体外诊断试剂生产实施细则》中的第二十九条也规定了“对空气有干燥要求的操作间内应当配置空气干燥设备，保证物料不会受潮变质。应当定期监测室内空气湿度。”所以，如何具体规定洁净间里的温湿度，生产企业应充分考虑产品生产工艺的需要。
《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）中规定：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10Pa。但要注意，对于同级别洁净室（区）内，针对不同生产工序也应区别对待，如注塑间与相邻同级别功能间应有压差梯度，以防止污染。
2.风速和换气次数
风速的要求在《体外诊断试剂生产实施细则》中也没有明确规定，是考虑不同试剂的生产环境以及不同级别的洁净环境需要的风速有不同的要求。如阴阳性血清试剂的生产需在万级下进行生产，而金标试剂等则需在10万级洁净环境下生产，那么为达到万级或10万级的监控项目指标的要求（从体外诊断试剂生产实施细则附录A的第一条对万级和10万级的尘粒和沉降菌数的指标中可以看出，二者间存在明显的区别，而要达到这些指标，与换气次数即新送风量有密切的关系），换气次数就有区别；而换气次数与风速间存在转换关系，则风速就有区别。所以，如何具体规定洁净间里的风速（换气次数），满足其洁净级别的需要是首要因素。
换气次数与风速的转换关系如下：
换气次数（次/小时）=风速（m/s）×送风口面积(m2)×3600/房间容积(m3)
3.尘埃颗粒数、沉降菌和浮游菌
《洁净厂房设计规范》（GB50073-2001）标准对洁净室（区）的尘埃颗粒数及微生物菌落数的检测都规定了相关的要求，正常情况下洁净室（区）状态一般分为空态、静态和动态三种：
空态：已经建造完成并可以投入使用的洁净室（区）。它具备所有有关的服务和功能。但是，在设施内没有操作人员操作的设备。
静态：各种功能完备、设定安装妥当，可以按照设定使用或正在使用的洁净室（区），但是设施内没有操作人员。
动态：处于正常使用的洁净室（区），服务功能完善，有设备和人员从事正常的生产工作。
洁净室（区）建设完工后应对整体工程项目进行验证，以确认是否达到规定的设计要求。无菌医疗器械生产洁净室（区）的验证通常是由安装确认、运行确认、性能确认组成的，其中设备安装、仪器仪表的校正属于安装确认，性能确认是作最后的判断。在生产环境验证中性能确认是对净化系统是否能达到规定的洁净级别做出判断；医疗器械工业洁净室（区）的洁净度主要包括尘埃和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要是对尘埃粒子和微生物菌落数的测定。
（1）悬浮粒子的测定
悬浮粒子的测定可参见《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》（GB/T16292-2010）标准，其基本内容如下：
1）悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法及自动粒子计数法。
a．显微镜法：显微镜法是用抽气泵抽取洁净室（区）内的空气，把在测定用的滤膜表面上捕集到的粒径中大于5μm的粒子，按悬浮状态连续计数的方法测定。用显微镜法测定的直径为粒子的最大直径。
b．自动粒子计数法：自动粒子计数法是把洁净室（区）中粒径大于0.5μm的粒子，按悬浮状态连续计数的方法测定。
2）悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及关键工序设置。一般在高效过滤器末端层流罩下的工作区离地0.7～1m处设置测点即可。
3）悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目及洁净度级别的结果评定参见《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》（GB/T 16292-2010）标准的规定。
（2）微生物菌落数的测定
对微生物菌落数测定目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室（区）是否达到规定的洁净度。因此微生物菌落数的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。
1）浮游菌的测定
a．浮游菌的测定是通过收集悬浮在空气中的生物性微粒子，通过专门的培养基，在适应的生长条件下，让其繁殖到可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境中单位体积空气中菌落数的多少。
b．浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，浮游菌采样器常用撞击法中的狭缝式采样器。
c．采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器，并严格按仪器说明书的要求定期进行校验和操作。
d．浮游菌测定的采样点及数目与悬浮粒子测定相同，即在同悬浮粒子相同的测定点采样。
e．浮游菌测定的最小采样量和最少采样点数目及浮游菌结果评定参见相关标准的规定。
2）沉降菌的测定
a．沉降菌测定的设备主要是φ90150玻璃培养皿和各种培养基，常用普通肉汤琼脂培养基。
b．沉降菌测定其培养皿应布置在具有代表性的地方和气流扰动最小的地方，其最少采样点数目见下表。
面积c．采样方法及培养：将培养皿按要求放置后，打开平皿盖，使培养基表面暴露30分钟后，将平皿盖盖上，然后在30～35℃的条件下（可用恒温培养箱）培养48小时后计数。
在满足最少测点数的同时，还要满足最少培养皿数。不论面积大小，作为一个被测对象，都应该满足这个要求.
（八）检测设备
生产无菌、植入性医疗器械和体外诊断试剂生产企业应当具备环境监测能力，具有相适应的检测设备，检测设备一般包括尘埃粒子计数器、风速仪、温湿度计、压差表等。环境监测应由本企业独立完成，不得委托检测。
二、检测状态
一般情况下，生产企业可在静态环境下进行环境监测，必要时进行动态监测。
三、检测周期
一般情况下，生产企业应定期委托第三方检测机构进行环境监测，当影响产品的主要因素，如工艺、工装、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备发生改变时，生产一定周期后，以及进行了洁净室（区）改扩建，均应进行重新验证或确认。
四、检测方法
检测前洁净室（区）至少运行30min，如开紫外灯等除菌设备应在检测前15min关闭。
1.检测首先进行温度、相对湿度和静压差，应该不超过30min；
设备：数字式温湿度计、数字式压差计；
方法：《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）；
检测点：根据洁净室（区）级别和面积确定。
2.检测风速（100级）和换气次数（其余级别）；
时间：100级，应该不超过30min；
其余级别，每个洁净室（区）需测量所有下风口风量，根据风口
数量定；
设备：温度补偿式风速仪、风量平衡测试仪；
方法：《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）；
3.检测尘埃数
设备：激光尘埃粒子计数器；
方法：《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）；
检测点：根据洁净室（区）级别和面积确定。
4.沉降菌或浮游菌检测，需30min；
设备：琼脂培养皿；
方法：《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）；
检测点：根据洁净室（区）级别和面积确定。
五、检测注意事项
在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意事项；建立环境监测程序，这样才能证实设备以及产品的接触环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能被控制到适当水平；所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室（区）内准备和存放（用保护罩或其它适当地外罩保护仪器）；测试人员在测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服或无菌工作服；在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜在的污染。
六、洁净室（区）监控要求
洁净区作为制药企业的生产场所，对环境、着装、人员流动等有严格的规定和要求。通过单个半球型摄像头无法全面的监控洁净室人员的操作，更无法对重要设备的运行状态、操作过程进行实时定点监控。半球型摄像头安装于天花板，安装位置过高，清理不方便，同时存在卫生死角，加大了洁净室清洁和验收的工作量。洁净区嵌入式专用摄像头解决了该项难题。维远泰克洁净区嵌入式专用摄像头安装于洁净区彩钢板墙体上，通过嵌入彩钢板的方式安装。该摄像头平面为纯平面板，嵌入彩钢板后，摄像头平面与彩钢板平面平齐，在利用墙擦清洁墙面的同时实现了摄像头的清洁。同时，摄像头的纯平面板零卫生死角，不存在清理不到位的情况。
七、洁净室（区）验证要求
洁净室（区）的验证应包括室内系统及设施，如净化空气、工艺用水等系统及设施的安装确认，运行确认和性能确认。系统及设施的安装确认包括各分部工程的外观检查和单机试运转，系统及设施的运行确认应在安装确认合格后进行，内容包括带冷（热）源的系统联合试运转，并不应少于8小时，洁净室（区）的综合性能确认要求见下表。
具体验证要求可参考《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50457-2008）标准附录C。
八、洁净室（区）运行管理和日常维护要求
总体要求：空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。空气净化调节系统设计时应合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施。送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区）。空气净化调节系统新风口处应无障碍物、粉尘及有害气体，保证空气清新，流通。初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾干后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。
（一）洁净室（区）运行管理
1.空调系统的使用规定：
应包括工作前的开机时间、中断一定时间的再使用的自净时间
的规定—必要时具备验证报告。
2.确定环境检测的项目、指标、频次、方法；
内容参见《无菌医疗器具生产质量管理规范》（YY0033-2000）。
3.洁净室（区）的卫生（清洗、消毒）管理规定；
应包括车间里的空气、墙、台面、工位器具、周转箱等的清洗
或消毒方法和频次以及洁具的管理。
4、洁净室（区）的物流管理规定：
应包括物料进出洁净室（区）的规定。
5、净化车间里的人员卫生管理规定：
应包括人员进出以及在净化车间中的卫生管理规定以及服装
清洗消毒的管理。
（二）洁净室（区）日常维护
1.定期进行空调机组设备的维护和保养；
包括空调系统的检修、以及相关部件的维护管理，如可能的电机、传感器等。
2.定期对空调机组的功能进行检测和保养：
对初、中、高效过滤器的保养，包括清洗、更换。
3.空调机组功效的维护：
可通过送风量的大小（换气次数）进行监测。
4.配套空调机组使用的其他设备的管理：
如空气净化器、臭氧消毒器等的管理。
5.洁净室（区）的排水
具体验证要求可参考《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50457-2008）标准附录B。
注：采用无菌加工技术生产医疗器械的企业，在洁净室（区）管理方面除符合上述要求外，还应满足《医疗产品的无菌加工第1部分：通用要求》（YY/T0567.1-2005）标准的相关要求。
参考文献
1.《医疗器械生产企业质量管理规范（试行）》，国家食品药品监督管理局（2009年）
2.《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》，国家食品药品监督管理局（2007年）
3.《关于实施<医疗器械生产质量管理规范（试行）>及其配套文件有关问题的通知》（2011年）
4.《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）
5.《无菌医疗器具生产管理规范》（YY0033-2000）
6.《洁净厂房设计规范》（GB50073-2010）
7.《洁净室施工及验收规范》（GB50591-2010）
8.《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》（GB/T16292-2010）
9.《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》（GB/T16293-2010）
10.《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》（GB/T16294-2010）
11.《洁净室及相关受控环境　第1部分：空气洁净度等级》（GB/T 25915.1-2010）
12.《洁净室及相关受控环境第2部分 证明持续符合GB T 25915.1-2010 的检测与监测技术条件》（GB T 25915.2-2010）
13.《洁净室及相关受控环境　第3部分：检测方法》（GB/T 25915.3-2010）
14.《洁净室及相关受控环境　第4部分：设计、建造、启动》（GB/T 25915.4-2010）
15.《洁净室及相关受控环境　第5部分：运行》（GB/T 25915.5-2010）
16.《洁净室及相关受控环境　第6部分：词汇》（GB/T 25915.6-2010）
17.《洁净室及相关受控环境　生物污染控制　第1部分：一般原理和方法》（GB/T 25916.1-2010）
18.《洁净室及相关受控环境　生物污染控制　第2部分：生物污染数据的评估与分析》（GB/T 25916.2-2010）
19.《医疗产品的无菌加工 第1部分：通用要求》（YY/T0567.1-2005）
20.《无菌医疗器械生产与质量管理讲义》，国家药品监督管理局（2000）
21.《药品生产企业洁净技术与卫生管理》，南京出版社（1993年）
22.《药厂洁净室设计、运行与GMP认证》，同济大学出版社（2002年）
23.《无菌医疗器械质量控制与评价》，苏州大学出版社（2012年）
24.《无菌医疗器械生产与洁净厂房的建设》，CMD（2009年） 返回小木虫查看更多