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【分享】有机合成心得

作者 rexunbj
来源: 小木虫 7250 145 举报帖子
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搞了十余年药物研发,感觉最深刻的是关键要有一个灵活的头脑和丰富的有机合成知识,灵活的头脑是天生的,丰富的有机合成知识是靠大量的阅读和高手交流得到的。二者缺一不可,只有有机合成知识而没有灵活的头脑把知识灵活的应用,充其量只是有机合成匠人,成不了高手,也就没有创造性。只有灵活的头脑而没有知识,只能做无米之炊。一个有机合成高手在头脑中掌握的有机化学反应最少应为300个以上,并能灵活的加以运用,熟悉其中的原理(机理),烂熟于胸,就像国学大师烂熟四书五经一样,看到了一个分子结构,稍加思索,其合成路线应该马上在脑中浮现出来。

有机合成心得(2)-基本功的训练
  每个行业都有自己的基本功,有机合成的基本功就是对有机化学反应的理解掌握与灵活运用。那么对有机化学反应的理解掌握应从那方面入手?你在大学里学到的有机合成知识,只是入门的东西,远远达不到高手的水平,学了四年化学,基本上不理解化学。遇到问题还是束手无策,不知从何处下手。这不是你的问题,而是大学教育体制的问题,在大学阶段应该打下坚实的基本功,然后才能专,而我们的大学在这方面还做的远远不够。下面我推荐几本有机合成方面的书籍希望能够达到上述的目的:
有机化学反应的理解掌握方面的书籍:
1.     March’s advanced organic chemistry.
2.     Carey, F.A.; Sundberg, R.J.: Advanced organic chemistry.
3.     Michael B. Smith: Organic synthesis.
4.     Richard C. Larock: Comprehensive organic transformation.
5.     黄宪:新编有机合成化学
6.     李长轩:有机合成设计
  前三本书是从机理方面来讨论有机合成的,4、5两本书是从官能团转变的角度讨论有机合成的,第6本书是讨论有机合成路线设计的。以上几本书应该随时放在自己的身边,作为案头书。认真精读,达到记忆理解,把反应分类记忆理解,这时你可能感觉很枯燥乏味,不要紧,经过一段时间的合成研究再回过头来阅读,就会感觉耳目一新,有新的理解。掌握了这几本书,可以说您已经打下了一定的有机合成基本功,这时你应该最少掌握300个反应了,但并不意味者你已经成为了有机合成高手,接下来你需要做的是将学到的有机合成知识能够灵活运用,熟练的理解化学反应在什么情况下应用。
下面推荐的几本杂志,主要是关于如何运用有机化学反应的。
1.     Organic synthesis (80vol.)
2.     Organic Process Research & Development.
  这是美国化学会出版的一本有机合成杂志,主要讲述一些化工产品的工艺研究,书中的反应均用在大规模的制备上,对产业化的研究很有帮助,这些反应具有很强的实用性,对理解化学反应的应用很有帮助。
  经过以上知识的训练,你已经具备成为有机合成高手的潜力了,接下来需要做的就是大量的实践研究了,相信经过自己的努力和多年的实践,多次的失败,吃的苦中苦,你就成为有机合成高手了。

有机合成心得(3)-合成路线的选择
  合成路线的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面,它反映了一个有机合成人员的基本功和知识的丰富性与灵活的头脑。一般情况下,合成路线的选择与设计代表了一个人的合成水平和素质。合理的合成路线能够很快的得到目标化合物,而笨拙的合成路线虽然也能够最终得到目标化合物,但是付出的代价却是时间的浪费和合成成本的提高,因此合成路线的选择与设计是一个很关键的问题。
  合成路线的选择与设计应该以得到目标化合物的目的为原则,即如果得到的目标化合物是以工业生产为目的,则选择的合成路线应该以最低的合成成本为依据,一般情况下,简短的合成路线应该反应总收率较高,因而合成成本最低,而长的合成路线总收率较低,合成成本较高,但是,在有些情况下,较长的合成路线由于每步反应都有较高的收率,且所用的试剂较便宜,因而合成成本反而较低,而较短的合成路线由于每步反应收率较低,所用试剂价格较高,合成成本反而较高。所以,如果以工业生产为目的,则合成路线的选择与设计应该以计算出的和实际结果得到的合成成本最低为原则。
  如果得到的目标化合物是以发表论文为目的,则合成路线的选择与设计则有不同的原则。设计的路线应尽量具有创造性,具有新的思想,所用的试剂应该是新颖的,反应条件是创新的,这时考虑的主要问题不是合成成本的问题而合成中的创造性问题。
  如果合成的是系列化合物,则设计合成路线时,应该共同的步骤越长越好,每个化合物只是在最后的合成步骤中不同,则这样的合成路线是较合理的和高效率的,可以在很短的时间内得到大量目标化合物。
  每个目标化合物的合成路线一般有多步反应,为了避免杂质放大的问题,最好的解决办法是将合成路线一分为二,转化为两个中间体,最后将两个中间体通过一步反应组装起来得到目标化合物。尽量避免连续反应只在最后一步得到产物。

有机合成心得(4)-有机反应的实质
  有机合成的任务是运用已知的或可能的化学反应来形成C-C键或C-杂键,从而将两个或多个分子或离子连接起来。
  有机化学反应类型可分为三种:极性反应,协同反应,自由基反应,其中协同反应与自由基反应又称为非极性反应。非极性反应可以采用‘一锅法’进行,而极性反应则需分步进行。因为极性反应的条件比较苛刻(无水、惰性气体保护、强酸或强碱),而非极性反应的条件比较温和。极性反应占80%,非极性反应占20%。
  极性反应的实质就是分子中负电性的原子与正电性的原子的结合。所谓负电性与正电性都是指广义而言的,原子的负电性可以是负电荷,也可以是孤电子对;原子的正电性可以是正电荷也可以是空轨道。负电性与正电性的密度越大,反应活性越高,但是高密度的负电性原子通常与高密度的正电性原子结合,低密度的负电性原子与低密度的正电性原子结合。如果分子中同时存在两种相反电荷的原子则产生环合反应,如果分子中存在两种相同电荷的原子,此时与另一分子中相反电荷的原子结合时就容易产生副反应,通常密度较高电荷的原子先进行反应。
  因此,在记忆化学反应时,只需分清分子中那个原子是正电性的,那个原子是负电性的就可以了。不必去记忆什么人名反应来浪费记忆力,也不必对亲核、亲电反应的类型太在意。
  所以,学习化学反应时,主要的任务就是了解各种正电性的基团和负电性的基团。这些正电性的基团和负电性的基团称之为合成子。下面举例简单说明:

有机合成心得(5)-后处理的问题
  在有机合成中,后处理的问题往往被大多数人所忽略,认为只要找对了合成方法,合成任务就可以事半功倍了,这话不错,正确地合成方法固然重要,但是有机合成的任务是拿到相当纯的产品,任何反应没有100%产率的,总要伴随或多或少的副反应,产生或多或少的杂质,反应完成后,面临的巨大问题就是从反应混合体系中分离出纯的产品。后处理的目的就是采用尽可能的办法来完成这一任务。
  为什么对后处理的问题容易忽视呢?我们平时所看到的各种文献尤其是学术性的研究论文对这一问题往往重视不够或者很轻视,他们重视的往往是新的合成方法,合成试剂等。专利中对这一问题也是轻描淡写,因为这涉及到商业利润问题。有机教科书中对这一问体更是没有谈论到。只有参加过工业有机合成项目的人才能认识到这一问题的重要性,有时反应做的在好,后处理产生问题得不到纯的产品,企业损失往往巨大。这时才认识到有机合成不光是合成方法的问题,还涉及到许多方面的问题,那一方面的问题考虑不周,都有可能前功尽弃。
  后处理问题从哪里可以学到?除了向有经验的科研人员多多请教外,自己也应处处留心,虽说各种文献中涉及较少,但是还有不少论文是涉及到的,这就要求自己多思考,多整理,举一反三。另外,在科研工作中,应注意吸取经验,多多磨练。
  完成后处理问题的基本知识还是有机化合物的物理和化学性质,后处理就是这些性质的具体应用。当然,首先要把反应做的很好,尽量减少副反应的发生,这样可以减轻后处理的压力。因此,后处理还是考验一个人的基本功问题,只有化学学好了才有可能出色的完成后处理任务。
  后处理根据反应的目的有不同的解决办法,如果在实验室中,只是为了发表论文,得到纯化合物的目的就是为了作各种光谱,那么问题就简单了,得到纯化合物的方法不外就是走柱子,TLC,制备色谱等方法,不用考虑太多的问题,而且得到的化合物还比较纯;如果是为了工业生产的目的,则问题就复杂了,尽量用简便、成本低的方法,实验室中的那一套就不行了,如果您还是采用实验室中的方法则企业就亏损了。下面只简单的介绍一些工业中的方法。
  后处理过程的优劣检验标准是:(1)产品是否最大限度的回收了,并保证质量;(2)原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到了回收利用;(3)后处理步骤,无论是工艺还是设备,是否足够简化;(4)三废量是否达到最小。
后处理的几个常用而实用的方法:
(1)有机酸碱性化合物的分离提纯
  具有酸碱性基团的有机化合物,可以得失质子形成离子化合物,而离子化合物与原来的母体化合物具有不同的物理化学性质。碱性化合物用有机酸或无机酸处理得到胺盐,酸性化合物用有机碱或无机碱处理得到钠盐或有机盐。根据有机化合物酸碱性的强弱,有机、无计酸碱一般为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸。碱为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。在一般情况下,离子化合物在水中具有相当大的溶解性,而在有机溶剂中溶解度很小,同时活性碳只能够吸附非离子型的杂质和色素。利用以上的这些性质可对酸碱性有机化合物进行提纯。以上性质对所有酸碱性化合物并不通用,一般情况下,分子中酸碱性基团分子量所占整个分子的分子量比例越大,则离子化合物的水溶性就越大,分子中含有的水溶性基团例如羟基越多,则水溶性越大,因此,以上性质适用于小分子的酸碱化合物。对于大分子的化合物,则水溶性就明显降低。
  酸碱性基团包括氨基。酸性基团包括:酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、1,3-二羰基化合物等等。值得注意的是,氨基化合物一般为碱性基团,但是在连有强吸电子基团时就变为酸性化合物,例如酰氨基和磺酰氨基化合物,这类化合物在氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下就容易失去质子而形成钠盐。

中合吸附法:
  将酸碱性化合物转变为离子化合物,使其溶于水,用活性碳吸附杂质后过滤,则除去了不含酸碱性基团的杂质和机械杂质,再加酸碱中合回母体分子状态,这是回收和提纯酸碱性产品的方法。由于活性碳不吸附离子,故有活性碳吸附造成的产品损失忽劣不计。
中和萃取法:
  是工业过程和实验室中常见的方法,它利用酸碱性有机化合物生成离子时溶于水而母体分子状态溶于有机溶剂的特点,通过加入酸碱使母体化合物生成离子溶于水实现相的转移而用非水溶性的有机溶剂萃取非酸碱性杂质,使其溶于有机溶剂从而实现杂质与产物分离的方法。
成盐法:
  对于非水溶性的大分子有机离子化合物,可使有机酸碱性化合物在有机溶剂中成盐析出结晶来,而非成盐的杂质依然留在有机溶剂中,从而实现有机酸碱性化合物与非酸碱性杂质分离,酸碱性有机杂质的分离可通过将析出的结晶再重结晶,从而将酸碱性有机杂质分离。对于大分子的有机酸碱化合物的盐此时还可以采用水洗涤除去小分子的酸碱化合物已经成盐且具有水溶性的杂质。
  对于水溶性的有机离子化合物,可在水中成盐后,将水用共沸蒸馏或直接蒸馏除去,残余物用有机溶剂充分洗涤几次,从而将杂质与产品分离。
  以上三种方法并不是孤立的,可根据化合物的性质和产品质量标准的要求,采用相结合的方法,尽量得到相当纯度的产品。
(2)几种特殊的有机萃取溶剂
正丁醇:大多数的小分子醇是水溶性的,例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。大多数的高分子量醇是非水溶性的,而是亲脂性的能够溶于有机溶剂。但是中间的醇类溶剂例如正丁醇是一个很好的有机萃取溶剂。正丁醇本身不溶于水,同时又具有小分子醇和大分子醇的共同特点。它能够溶解一些能够用小分子醇溶解的极性化合物,而同时又不溶于水。利用这个性质可以采用正丁醇从水溶液中萃取极性的反应产物。
丁酮:性质介于小分子酮和大分子酮之间。不像丙酮能够溶于水,丁酮不溶于水,可用来从水中萃取产物。
乙酸丁酯:性质介于小分子和大分子酯之间,在水中的溶解度极小,不像乙酸乙酯在水中有一定的溶解度,可从水中萃取有机化合物,尤其是氨基酸的化合物,因此在抗生素工业中常用来萃取头孢、青霉素等大分子含氨基酸的化合物。
异丙醚与特丁基叔丁基醚:性质介于小分子和大分子醚之间,两者的极性相对较小,类似于正己烷和石油醚,二者在水中的溶解度较小。可用于极性非常小的分子的结晶溶剂和萃取溶剂。也可用于极性较大的化合物的结晶和萃取溶剂。
(3)做完反应后,应该首先采用萃取的方法,首先除去一部分杂质,这是利用杂质与产物在不同溶剂中的溶解度不同的性质。
(4)稀酸的水溶液洗去一部分碱性杂质。例如,反应物为碱性,而产物为中性,可用稀酸洗去碱性反应物。例如胺基化合物的酰化反应。
(5)稀碱的水溶液洗去一部分酸性杂质。反应物为酸性,而产物为中性,可用稀碱洗去酸性反应物。例如羧基化合物的酯化反应。
(6)用水洗去一部分水溶性杂质。例如,低级醇的酯化反应,可用水洗去水溶性的反应物醇。
(7)如果产物要从水中结晶出来,且在水溶液中的溶解度又较大,可尝试加入氯化钠、氯化铵等无机盐,降低产物在水溶液中的溶解度-盐析的方法。
(8)有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂,例如反应在氯仿中进行,可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质,反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。
(9)两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容,例如,在水作溶剂的情况下,反应完毕后,可往体系中加入无机盐氯化钠,氯化钾使水饱和,此时加入丙酮,乙醇,乙腈等溶剂可将产物从水中提取出来。
(10)结晶与重结晶的方法
  基本原理是利用相似相容原理。即极性强的化合物用极性溶剂重结晶,极性弱的化合物用非极性溶剂重结晶。对于较难结晶的化合物,例如油状物、胶状物等有时采用混合溶剂的方法,但是混合溶剂的搭配很有学问,有时只能根据经验。一般采用极性溶剂与非极性溶剂搭配,搭配的原则一般根据产物与杂质的极性大小来选择极性溶剂与非极性溶剂的比例。若产物极性较大,杂质极性较小则溶剂中极性溶剂的比例大于非极性溶剂的比例;若产物极性较小,杂质极性较大,则溶剂中非极性溶剂的比例大于极性溶剂的比例。较常用的搭配有:醇-石油醚,丙酮-石油醚,醇-正己烷,丙酮-正己烷等。但是如果产物很不纯或者杂质与产物的性质及其相近,得到纯化合物的代价就是多次的重结晶,有时经多次也提不纯。这时一般较难除去的杂质肯定与产物的性质与极性及其相近。除去杂质只能从反应上去考虑了。
(11)水蒸气蒸馏、减压蒸馏与精馏的方法
  这是提纯低熔点化合物的常用方法。一般情况下,减压蒸馏的回收率相应较低,这是因为随着产品的不断蒸出,产品的浓度逐渐降低,要保证产品的饱和蒸汽压等于外压,必须不断提高温度,以增加产品的饱和蒸汽压,显然,温度不可能无限提高,即产品的饱和蒸汽压不可能为零,也即产品不可能蒸净,必有一定量的产品留在蒸馏设备内被设备内的难挥发组分溶解,大量的斧残既是证明。
  水蒸气蒸馏对可挥发的低熔点有机化合物来说,有接近定量的回收率。这是因为在水蒸气蒸馏时,斧内所有组分加上水的饱和蒸汽压之和等于外压,由于大量水的存在,其在100℃时饱和蒸汽压已经达到外压,故在100℃以下时,产品可随水蒸气全部蒸出,回收率接近完全。对于有焦油的物系来说,水蒸气蒸馏尤其适用。因为焦油对产品回收有两个负面影响:一是受平衡关系影响,焦油能够溶解一部分产品使其不能蒸出来;二是由于焦油的高沸点使蒸馏时斧温过高从而使产品继续分解。,水蒸气蒸馏能够接近定量的从焦油中回收产品,又在蒸馏过程中避免了产品过热聚合,收率较减压蒸馏提高3-4%左右。虽然水蒸气蒸馏能提高易挥发组分的回收率,但是,水蒸气蒸馏难于解决产物提纯问题,因为挥发性的杂质随同产品一同被蒸出来,此时配以精馏的方法,则不但保障了产品的回收率,也保证了产品质量。应该注意,水蒸气蒸馏只是共沸蒸馏的一个特例,当采用其它溶剂时也可。

  共沸蒸馏不仅适用于产品分离过程,也适用于反应物系的脱水、溶剂的脱水、产品的脱水等。它比分子筛、无机盐脱水工艺具有设备简单、操作容易、不消耗其它原材料等优点。例如:在生产氨噻肟酸时,由于分子中存在几个极性的基团氨基、羧基等,它们能够和水、醇等分子形成氢键,使氨噻肟酸中存在大量的游离及氢键的水,如采用一般的真空干燥等干燥方法,不仅费时,也容易造成产物的分解,这时可采用共沸蒸馏的方法将水分子除去,具体的操作为将氨噻肟酸与甲醇在回流下搅拌几小时,可将水分子除去,而得到无水氨噻肟酸。又比如,当分子中存在游离的或氢键的甲醇时,可用另外一种溶剂,例如正己烷、石油醚等等,进行回流,可除去甲醇。可见共沸蒸馏在有机合成的分离过程中占有重要的地位。
(12)超分子的方法,利用分子的识别性来提纯产物。
(13)脱色的方法
  一般采用活性炭、硅胶、氧化铝等。活性炭吸附非极性的化合物与小分子的化合物,硅胶与氧化铝吸附极性强的与大分子的化合物,例如焦油等。对于极性杂质与非极性杂质同时存在的物系,应将两者同时结合起来。比较难脱色的物系,一般用硅胶和氧化铝就能脱去。对于酸碱性化合物的脱色,有时比较难,当将酸性化合物用碱中和形成离子化合物而溶于水中进行脱色时,除了在弱碱性条件下脱色一次除去碱性杂质外,还应将物系逐渐中和至弱酸性,再脱色一次除去酸性杂质,这样就将色素能够完全脱去。同样当将碱性化合物用酸中和至弱碱性溶于水进行脱色时,除了在弱酸性条件下脱色一次除去酸性杂质外,还应将物系逐渐中和至弱碱性,再脱色一次除去碱性杂质。 返回小木虫查看更多

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  • 精华评论
  • nic111

    这个心得,说出有机学习中的基本思路,不过确实得熟能生巧才行,

  • mali200062

    好贴!支持一下吧

  • totti_haha

    好帖子,收藏了

  • zhangzhenpei

    很不错的心得,好好体会,谢谢楼主!!

  • zhousumei

    很不错的心得,好好体会,谢谢楼主!!

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