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关于API关键起始物料中特定未知杂质限度的制定依据、研究策略

研究阶段,某API关键起始物料,最新到货一批,液相检出一个特定未知杂质(出峰位置一定、结构未知),相比于前一批次物料,该杂质明显偏大(前一批小于0.05%,这一批飙到0.75%),反正也不可能退货了,就投料试试(相当于做个质量验证实验),结果各中间体和终产品的有关物质数据,与使用前一批次物料时比较,杂质谱一致,杂质含量相当,合格。
那么问题来了:1. 能说目前的工艺,对该杂质以及该杂质(可能)传递反应产生的新杂质的清除效率优异吗?  2. 由1,怎么确定现有分析(有关物质)方法,在后续的中间体、终产品检测中,能对该杂质以及该杂质(可能)传递反应产生的新杂质,有效检出(我们分析说现在的HPLC技术和目前的方法下(梯度洗脱),漏检的几率很小)?  3. 该杂质需要分离出来做结构确证吗(毕竟起始物料不是API),不需要的话会不会又回到问题2?  4. 如果分离的话代价太大,含量才0.75%,供应商也不太可能提供帮助到这种程度,再说了人家的产品没有不符合人家的出厂标准和合同标准,我们又拿不出确凿证据(反倒有能做合格的数据,呵呵)。  5. 从严谨的角度,如果最终费力气分离出来了,那后续的工作应该是,起始物料杂质加量实验确定限度标准,和制备该杂质传递反应产生的新杂质(如果确实传递反应的话),做后续中间体杂质加量实验确定限度标准,吧?  6. 有没有别像5这么复杂的处理办法?
谢谢大家!

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用户评论

基于现在的评审要求,仿制药的杂质研究要以始为终,从源头进行杂质控制。所以你需要对起始原料的杂质进行研究,根据其合成工艺制定杂质研究策略。假设你的0.75%是未知杂质,那么这个杂质最好还是研究一下。对其来源和结构进行确认。
对于工艺对杂质以及杂质清除杂质的效率是需要通过加杂质进行限度研究的,这也是制定杂质限度的重要依据。除非你的杂质都能降到0.1%以下,那么你就可以不管这些杂质,在成品中直接将限度全部定为0.1%,不过一般不会有人这么做的。注册风险有些大。
最好能拿到合成工艺路线,不然你的杂质控制策略不好弄。还有如果你只是小批量的买他的起始原料,估计拿到真实的合成工艺路线有些悬。

2楼: Originally posted by News at 2017-05-16 21:08:08
基于现在的评审要求,仿制药的杂质研究要以始为终,从源头进行杂质控制。所以你需要对起始原料的杂质进行研究,根据其合成工艺制定杂质研究策略。假设你的0.75%是未知杂质,那么这个杂质最好还是研究一下。对其来源 ...
这个物料还有点特别,合成路线就那么一条(当然具体用到的试剂会有变化),我们根据工艺路线制备了一些杂质,但已经拿到的杂质都跟这个杂质对不上。

抛砖引玉,希望大家多提宝贵意见。

很常见的问题,看来起始原料的标准还没有建立,首先可以和供应商谈谈给一点费用,让别人帮忙简单看看是否在其某个过程被富集,然后考虑是否分离,其次不行的话,那就当不存在吧,这样的事其实没办法回答,就像您说的,总不能把起始原料当成API那么搞吧,那么中间体是不是也得这么搞,不能这么干

建议采用2跟5,关键起始原料研究内容其实已经跟API研究内容基本一样了,你可以以API的标准去研究关键起始原料

有一个最简单的办法——可以考虑从控制关键起始物料的质量的角度进行该杂质的控制:既然有过含量小于0.05%的批次,说明厂家有能力将该杂质控制在0.10%以下;那么,可以在后续的合同或协议中约定该杂质的含量(如限度定为0.10%),如果厂家提供的物料中该杂质超过约定的含量,则进行退货处理。
假如无法和厂家达成约定,那就只能要该关键起始物料的工艺路线,进行相关研究了——鉴于此杂质含量变化,很可能是它上一步的中间体,或主要副产物;如果有它的工艺路线,研究起来可能会更省时省力。
以上内容仅供参考,如果无时间成本等因素影响,当然是做的越严谨后续的风险越小。

这个先进行风险评估。每次都出现在同一个位置,那究竟是不是同一个杂质?如果不鉴定结构,恐怕光凭保留时间定性这一点很难令人信服。接下来的风险就更多了,不同的杂质在后续参与反应和去除情况都可能不一样,如何能够保证现有工艺能够稳定持续地生产出符合质量标准的API?所以较稳妥的做法还是鉴定这个杂质,了解来源,变化和除去,并进行容忍度试验制定各中间体和成品的允许限度。

上周去深圳培训,刚好也说到了这个问题。起始物料的杂质经过中间步骤的合成,分离等工艺,尤其后面的精制,可能刚好都把这个杂质去除了。所以起始物料的杂质可以定,但是定的不需要太严格,只要保证后面生产出来的成品API当中没有或者符合要求的限度就可以了。

前一批小于0.05%,这一批飙到0.75%。做到API都合格,这个不正好说明,我们的其实物料的单杂可以定在0.75%以下最有力的证据。
不要起始物料的标准定的太高。
如果有LCMS简单鉴定一下分子量,然后结合以下工艺,分析出杂质。然后分析工艺说明这个杂质能在这个工艺下能移除,那样不是更好么?

10楼: Originally posted by xhj0631 at 2017-05-17 11:48:03
前一批小于0.05%,这一批飙到0.75%。做到API都合格,这个不正好说明,我们的其实物料的单杂可以定在0.75%以下最有力的证据。
不要起始物料的标准定的太高。
如果有LCMS简单鉴定一下分子量,然后结合以下工艺,分析 ...
分析出杂质的结构,有这个可能。分析,但不拿到实物,只是文字层面说明该杂质在目前的工艺下能清楚吗?

11楼: Originally posted by shinyzd at 2017-05-17 14:03:51
分析出杂质的结构,有这个可能。分析,但不拿到实物,只是文字层面说明该杂质在目前的工艺下能清楚吗?...
当然可以说清楚。CTD写是非常重要的。像华海恩替卡韦的异构体就是说出来的。

1、做好供应商审计,与供应商确认该起始物料的杂质究竟可以控制多少,杂质差别这么大,说明生产起始物料的企业的工艺和控制能力是比较差的,故需要你们给把好关;
2、对该杂质进行LC-MS试验,分析其可能的结构及后续是否参与反应,如参与反应,目前的方法下是否可以检测出来,可以通过进反应液或母液进行说明--即杂质去向分析说明清楚,如论述不清,审评时需要你证明检测方法的可行性,严重时可能会退审;
3、同批次起始物料对应的中间体、API的杂质谱,说明API的杂质量可以控制。

13楼: Originally posted by 忍冬1018 at 2017-05-17 16:15:10
1、做好供应商审计,与供应商确认该起始物料的杂质究竟可以控制多少,杂质差别这么大,说明生产起始物料的企业的工艺和控制能力是比较差的,故需要你们给把好关;
2、对该杂质进行LC-MS试验,分析其可能的结构及后 ...
关于“如参与反应,目前的方法下是否可以检测出来,可以通过进反应液或母液进行说明”,假设该杂质确实传递反应产生了新结构杂质,假设我们也进了反应液或母液的HPLC,拿到了图谱,那么面对这些图谱(一系列未知峰),有没有进一步的说明思路?比如跟以前的反应液或母液的HPLC图谱进行个比较?把异常峰摘出来?再打个质谱来证明之前的理论推测是对的?只是打质谱的话,评审时认可吗,

xpm

从另一个角度出个主意,有过0.05%以下的批次说明厂家有办法,有钱能使鬼推磨,你懂的。抑或自己研究,根据实际情况权衡一下性价比!

9楼: Originally posted by 天涯不归路 at 2017-05-17 11:27:00
上周去深圳培训,刚好也说到了这个问题。起始物料的杂质经过中间步骤的合成,分离等工艺,尤其后面的精制,可能刚好都把这个杂质去除了。所以起始物料的杂质可以定,但是定的不需要太严格,只要保证后面生产出来的成 ...
什么培训啊,权威不。这种情况,CDE会不会再追问(甚至发补):你到底是工艺中把杂质去除了,还是你的有关物质方法根本没捡到。

17楼: Originally posted by shinyzd at 2017-05-18 09:19:55
什么培训啊,权威不。这种情况,CDE会不会再追问(甚至发补):你到底是工艺中把杂质去除了,还是你的有关物质方法根本没捡到。...
如果他们留意到,肯定会问,这种问题很实际,也很麻烦,这个度很难把握,

:cool::cool::cool:

3楼: Originally posted by shinyzd at 2017-05-17 08:41:22
这个物料还有点特别,合成路线就那么一条(当然具体用到的试剂会有变化),我们根据工艺路线制备了一些杂质,但已经拿到的杂质都跟这个杂质对不上。...
最好能拿到厂家的工艺路线图且是盖章的,这样附在资料里面才有说服力。
我们现在的前期研究就是尽可能的提供相关的杂质,以后后期的注册被动。

18楼: Originally posted by zhgjsyzhyang at 2017-05-18 10:14:19
如果他们留意到,肯定会问,这种问题很实际,也很麻烦,这个度很难把握,...
之前的方法能检测到,最终你还是用同样的方法检测,如果检测不到,就看方法的检测限。检测限低于报告限就可以不报告,不定为标准,只作为总杂控制。
首先你要考虑的是工艺杂质还是降解杂质,如果工艺杂质就按照上面的控制完全没问题。

首先对于起始原料还没有确定的内控标准,人家按照公司的出厂标准给你的物料是合格的,这种特定的未知杂质,可以不进行研究,原则上作为起始原料,大于1.0%的杂质需要研究,对于你说的原料,既然也能做终产品合格(前提是不能怀疑分析人员的水平,漏检的可能性不大),这也间接为你下步制定起始原料内控标准提供了依据。若能分离出该杂质(当然是锦上添花),可以进行加标实验确定起始原料限度,如果可以发生后续传递的话,也可以对各中间体进行相应的加标实验,确定中间体的杂质限度。个人觉得,如果您说的起始原料是高级中间体,还是有必要对其延伸的杂质进行研究,毕竟该杂质可能是检出的主要杂质。

1、原料杂质限度多少?之前批次最大检出值为0.05%,新物料检出值为0.75%,标准汇中杂质限度制定的依据是什么?这样看原材料质量标准的定制是存在问题的,需补充;
2、该杂质检出值已0.75%,且是未知结构,杂质的传递和去除研究是必须的,论述说明已经没有说服力,因为你现在的HPLC是没有数据说明该杂质或其传递产物已经被去除,建议还是研究该杂质结构,弄清楚该杂质来源及去除情况,CED审评对原材料控制存在风险有退审的先例;
3、还有一条比较简单,与供应商协商,在原材料中控制该杂质限度0.1%,相比之下比较简单,等于把风险控制在了源头,升级内控(你们单位)标准。
供参考。

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