苄溴苯甲酸频哪醇酯参与的Williamson反应
各位虫友好，近期做了一个Williamson反应，卤代烃用的是苄溴苯甲酸频哪醇酯，酚的活性不是很高（反应式请见下图），一直没有产物，质谱最强峰是M+67，还请各位帮忙分析一下原因；已尝试反应条件包括：
（1）DMF体系，60度反应，碘化钠催化，碳酸钾做碱；反应液质谱表征：痕量单醚生成，无双醚。
（2）丙酮体系，回流，碘化钠催化，碳酸钾做碱；反应液质谱表征：痕量单醚生成，无双醚。
（3）DMF体系，60度反应，碘化钠催化，氢化钠拔氢；反应液质谱表征：痕量单醚生成，无双醚。
（4）DMF体系，80度反应，碘化钠催化，氢化钠拔氢；反应液质谱表征：无单醚，无双醚。
上述反应均在无水无氧条件下进行12h以上，酚与碱反应30min后再加苄溴；TLC监控反应，但一直没有新点生成，也尝试加入相转移催化剂18-冠醚-6，无效；请教大家，是否与频那醇酯基团有关，可能的副反应有哪些？若有良策，望不吝赐教，必当重谢！！！
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京公网安备 11010802022153号
反应式如附件所示！
1）苯环上的氨基部分可能会跟酚羟基竞争，仅仅是质谱表征，无法完全排除这种副反应可能性。假如产物或者可能副产物有文献数据支持更好辨认
2）这个结构的分子内氢键很强，即使用碱活化，也有可能络合金属离子，造成酚羟基活性严重降低。同理，苯环上的氨基亲核能力也会受分子内氢键或者络合金属离子影响而严重降低。所以不论产物是成酚醚还是氨基苄基化副产物，产率都不会高。
3）可能的解决方案一：试试用2当量溴乙基镁格氏试剂活化，镁离子可以形成比钠，钾离子更强的配位键。假如配位正确（跟苯胺和羰基氧形成配位），再用NaH活化游离酚羟基，可能会得到较高收率的产物。
可能的解决方案二：羰基先做成亚甲基，甲基苯胺用乙酰基保护，酚羟基跟溴苄衍生物偶合肯定没问题。再用氧化试剂芳构化整个大环体系形成羰基，最后脱甲基苯胺保护的乙酰基。
如可可以：异丙基溴化镁可都能好点吧！你能确定在这个底物条件下，碱性和亲和性没竞争？再说两个氧与镁更易配合。最理想羰基保护。
您建议的解决方案一有个细节不明白，还请指教！
格氏试剂活化以后，NaH处理，然后再与苄溴反应；格氏试剂没有用过，活化条件可以说的详细一点儿吗？另外，整个反应结束以后配位是否仍然存在，如何解除配位回到目标产物？
乙基格式试剂，溴乙烷加镁条在无水THF里面反应，很好做的。这个通过使用的镁条质量来认定制备的量。
格氏试剂的作用是为了跟氨基和羰基氧形成配位键，要是实验室有无水溴化镁，也可以试试。
格氏试剂的镁离子假如配位正确，应该可以在氨基、羰基方向形成强配位键，彻底封闭这部分的影响（破坏整体化的分子内氢键系统），导致苯酚部分更容易被活化（再加过量钠氢活化酚羟基）。
假如反应顺利，反应结束之后，配位键肯定是存在的。往反应液里面加3当量的四甲基乙二胺或者EDTA二钠盐再搅拌几十分钟，可以竞争性的络合镁离子，把产物游离出来
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感谢您的用心回帖，讲的特别清楚；点赞
再次请教：酚羟基是否有效活化可有什么表征手段？质谱ESI的负离子模式应该出现强峰吗？